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 近日，四川 海思科 制药公开了一项专利《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》（WO2021093758），本发明的目的之一在于提供一种 KRAS G12C蛋白的抑制剂 ，该专利要求的优先权最早申请于 2019年11月 。 附： 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 / 信达生物 / 泽璟医药 专利公开内容报道 本发明涉及通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、共晶或药学上可接受的盐，及其中间体和制备方法，以及在制备预防或治疗与KRAS G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用。 结构通式： 结构通式 实施例化合物： 实施例结构式 体外活性数据： 本发明实施例化合物具有 良好的抑制KRAC G12C激酶活性作用 ，本发明实施例 化合物4-1 对 人肝微粒主要代谢酶亚型无明显抑制 (IC 50大于10μM)，且与MRTX849相比，对CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4-M亚型代谢酶的抑制作用明显降低；与MRTX849相比，本发明实施例 化合物4-1对hERG钾通道电流抑制作用明显降低 。 [1123] 表2抑制KRAC G12C激酶的IC  50 值 [1124] [表0002] 序号 化合物编号 IC  50 (μM) 1 化合物4-1 0.041 2 化合物5-1 0.008 3 化合物6-1 0.050 4 化合物8-1 0.027 5 化合物9-2 0.010 [1143] 表4化合物对hERG钾通道电流抑制的IC  50 值 [1144] [表0003] 化合物编号 IC  50 (μM) 化合物4-1 4.51 MRTX849 1.60 “ RAS蛋白由RAS基因(Rat Sarcoma viral oncogene)表达，是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，属于GTP酶(水解活性较弱)。RAS蛋白存在于两种不同的状态：非活性的的GDP结合状态和活性的GTP结合状态。激活态的RAS蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导，对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。RAS信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF，可导致GDP-GTP交换)或者GTP酶活化蛋白(GAP，可导致RAS蛋白由活化态转变为失活态)的调节，突变型R...

 近日 泽璟医药 开发的 KRAS G12C抑制剂 专利公开，名为《环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用》（WO2021078312），该专利最早申请于 2019年10月 ，发明人为吕彬华 LV, Binhua/崔大为 CUI, Dawei/刘连军 LIU, Lianjun/韩涛 HAN, Tao/王润卿 WANG, Runqing/倪沛钟 NI, Peizhong/盛泽林 SHENG, Zelin。 ____________________ 2021-10-26 泽璟生物制药提交KRAS G12C抑制剂ZG19018临床试验申请； 2021-12-28 泽璟生物制药宣布获得临床默示许可，适应症为KRAS G12C突变的晚期恶性实体瘤； 2022-02-15 泽璟生物制药公示《ZG19018 在携带 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者中的耐受性、安全性、有效性和药代动力学剂量递增及扩展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究》，计划招募110位KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌和其他其他晚期实体瘤患者。#CTR20220296 附： 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 / 信达生物 专利公开内容报道 结构通式如下： 专利结构通式 实施例举例： 专利实施例举例 对照组采用了Mirati Therapeutics的adagrasib： 生物活性部分数据 ” 肺癌是人类癌症致死的重要原因之一。按照细胞类型肺癌可以分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占所有肺癌患者的85％。据统计2016年全球NSCLC的市场约为209亿美元，其中美国市场占据一半，其次是日本、德国和中国。从现有趋势来看，非小细胞肺癌市场保持着持续增长，预计2023年全球市场将达到540亿美元(Nature，2018；553(7689):446-454)。 目前NSCLC的主要治疗用药分为化疗药物、分子靶向药物以及肿瘤免疫疗法等。其中化疗药物主要包括吉西他滨、紫杉醇以及铂类药物等，但是这类药物普遍具有选择性差、毒性大从而导致比较强烈的毒副作用。近年来，分子靶向药物因其选择性较高、毒副作用相对较小，能够实现精准治疗等明显优势从而逐渐成为研究热点。现有的NSCLC分子靶向药物包括EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlot...

 近日，信达生物公开其Kras G12C抑制剂专利（WO2021068898），申请号为201910959491.5的发明专利申请以及2019年11月15日在中国提交的，名称为“新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂及其制备方法和用途”、申请号为201911120362.3的发明专利申请的优先权，发明人：张龙/ZHANG, Long、宋国伟/SONG, Guowei、杨智亮YANG, Zhiliang。 附： 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 专利公开内容报道 本发明属于医药化学领域，涉及一种新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途，特别是在制备用于预防和/或治疗至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的药物和/或用于诊断上述疾病的造影剂和/或示踪剂中的用途。 “ RAS代表一组具有189个氨基酸(21kDa分子量)的彼此密切相关的单体球状蛋白质，其与质膜相关联并结合GDP或GTP。RAS发挥分子开关的作用。当RAS包含已结合的GDP时，其处于静止或关闭位置，并且是“非活性的”。当对暴露于某些促生长刺激条件下的细胞产生应答时，诱导RAS以便将其已结合的GDP交换成GTP。在已结合GTP的情况下，将RAS“开启”并能够使其与其他蛋白质(其“下游靶标”)相互作用且加以激活。RAS蛋白本身具有非常低的将GTP水解回GDP，从而将自身转变为关闭状态的固有能力。将RAS关闭需要被称为GTP酶激活蛋白(GAP)的外源性蛋白质，其与RAS相互作用并极大地加速了由GTP向GDP的转化。影响RAS与GAP相互作用或者影响RAS将GTP转化回GDP的任何突变都将造成蛋白质的长期激活以及因此而传导至细胞的长期信号，该信号命令细胞持续生长和分裂。由于这些信号造成细胞生长和分裂，因此过度活跃的RAS信号传导可能最终导致癌症。 关于RAS蛋白抑制剂的研究一直以来都存在很大挑战，究其原因主要在于RAS和GDP、GTP之间的亲和性很强，能够达到皮摩尔级别，并且细胞内GTP浓度较高，因此竞争性抑制剂难于减弱RAS蛋白与GTP的结合；同时，RAS蛋白的表面比较平滑，缺少有效的小分子结合位点。RAS蛋白多年来一直被认为是"不可成药"的靶点。持续新技术的出现促进了针对RAS靶点的新治疗方法的出现。目前，针对RAS靶点信号通路抑制剂的...

 由于“Feedburner团队最近发布了系统更新公告 ，通知电子邮件订阅服务将于2021年7月终止”。我们的邮件订阅服务也将因此而终止，我们将考虑迁移邮箱订阅服务，如有更新将尽快另行通知，非常感谢您的关注。 __________________________________ 近日，我们更新了邮件订阅系统，订阅链接如下： Enter your email address powered by TinyLetter

 在创新药开发大跃进过后，国内创新药企近期开始出现暂停/临床终止的端倪， 恒瑞医药暂停/终止的临床 已有文章概括， 正大天晴也终止了IDH2抑制剂TQB3455的开发 ， 智康弘仁主动暂停WXSH0081炎症性肠病临床 ，也包括此前的百奥泰的ADC系列产品。 近日，基石药业更新终止了CDK4/6抑制剂CS3002在澳大利亚的临床，公示原因为：The study has been stopped for strategic and business reasons，该临床公示正式启动于2019年12月，随后即是赶上了Covid19，可能带来一定影响，但更深层次的到底是产品自身问题、竞争格局变化还是公司战略转换带来的临床终止，我们也无从得知，不过在某些情况下，壮士断腕的no-go决定也是必须的。 2021.4基石产品线 在创新药大潮退却、医药反腐以及国内打击垄断和不正当竞争的背景下，创新药行业也开始走向正轨。于是，临床急需的高价值产品才是好产品，才是市场上能够成功的好产品。 附专利申请信息，由基石药业与明德新药（药明旗下）联合申请，专利实施例化合物为Palbociclib修饰而来：

 近日， 百济神州 公开了其双功能 AR PROTAC 降解剂专利公开，该专利（ WO2021058017 ）最早申请于2019年9月，通过招募E3泛素连接酶来降解AR。 化合物结构通式： 实施例结构摘取部分如下： 根据此前 Arvinas 报道： ARV-110 robustly degrades AR in all cell lines tested, with an observed halfmaximal degradation concentration (DC50) of ~1 nM . “ Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) is a novel strategy for selective knockdown of target proteins by small molecules (Sakamoto KM et al., Proc Natl Acad Sci 2001, 98: 8554–9.; Sakamoto K.M. et al., Methods Enzymol. 2005; 399: 833‐847. ) . PROTAC utilizes the Ubiquitin‐protease system to target a specific protein and induce its degradation in the cell (Zhou P. et al., Mol Cell. 2000; 6 (3) : 751‐756; Neklesa T.K. et al., Pharmacol Ther. 2017; 174: 138‐144; Lu M. et al., Eur J Med Chem. 2018; 146: 251‐259; ) . The normal physiological function of the Ubiquitin-protease system is responsible for clearing denatured, mutated, or harmful proteins in cells. The normal physiological function of the Ubiquitin-protease system is responsi...

 近日，百济神州KRAS G12C抑制剂专利（WO2021058018）公开，专利最早申请于2019年9月，涉及KRAS G12C突变蛋白抑制剂，可用于治疗KRAS G12C介导的疾病。 此前已有 贝达药业 、 正大天晴 以及 加科思 等公司公开相关专利。 百济神州专利报道通式结构如下： 部分实施例结构如下： 体外IC50值结果如下： Example No. IC  50  (nM) Example No. IC  50  (nM) 1 3280 29 2.42 2 46000 30 15 3 23700 31 301 5 56.1 32 39.5 6 27.7 33 22.4 7 174 34 505 8 495 35 256 9 265 36 238 10 415 37 27.9 11 170 38 1570 12 379 40 1510 15 492 (P1) ; 5.27 (P2) 41 77.2 16 5650 (P1) ; 256 (P2) 42 9980 17 2200 (P1) ; 949 (P2) 44 9010 18 1560 45 12.6 19 976 46 172 20 2880 47 102 21 92.5 50 6.16 22 9.63 51 16.1 23 28.1 52 8.51 24 101 53 14.9 25 3.27 54 639 26 1080 55 <5.1 27 3720 56 941 28 178 ” RAS is one of the most well-known oncogene. In human, three RAS genes (HRAS, KRAS and NRAS) encode four highly homologous RAS proteins (HRAS, KRAS-4A, KRAS-4B and NRAS) . RAS proteins are small GTPases, they function as binary molecular switches that involved in transduction of extracellular growth and differentiation signaling. RAS ge...

 上海药明巨诺生物科技有限公司（以下简称“药明巨诺”）成立于 2016 年 2 月，由美国 Juno Therapeutics 公司和上海药明康德新药开发有限公司共同创建，是一家专注于细胞免疫疗法的研发、转化及应用，处于临床阶段的独立的创新型生物科技公司致力于自主开发和转移世界最先进的细胞免疫治疗技术。 目前 ，药明巨诺设立有一个嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric antigen receptorT cells，以下简称 CAR-T）治疗细胞研发实验室，主要进行符合临床级别的 CAR-T 细胞研发， CAR-T 细胞临床研发规模为100 例/年 。 其中，批复实验规模为100例/年，2018年实验规模为48例/年，2019年为63例/年，2020年为30例/年。 细胞免疫治疗被誉为第四类肿瘤治疗技术手段，也是近五年内的全球突破性疗法之一。CAR-T 治疗细胞用于治疗复发难治的 B 细胞淋巴瘤及白血病。CAR-T 技术的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。我国在此研发领域呈现了百花齐放局面，但在核心关键技术、产业化工艺流程、质量管理等领域，仍与全球领先技术有较大的差距。药明巨诺已建立了成熟稳定的工艺体系与国际领先的 GMP 生产质量管理流程，并获得了中国首个以 CD19 为靶点的 CAR-T 产品的临床批件，领跑中国 CAR-T 临床研究。 目前，药明巨诺临床研发规模不满足市场需求，且随着临床研发技术的不断创新，临床研发过程使用的原辅料及设备种类发生了变化，因此上海药明巨诺生物科技有限公司 拟投资人民币 一千六百万元 ，计划在现有实验室基础上对现有实验内容进行改扩建，更新原辅料及设备使用情况，CAR-T 细胞的临床研发规模 增加 80 例/年 。本项目建成后， 全厂 CAR-T 细胞的临床研发规模为 180 例/年 。 根据此前的公开文件， 苏州药明巨诺生物科技目前已建成一期 300 批次，现有项目为研发 ，不涉及对外出售。 2021年 扩建投产后年产细胞治疗产品 1,800批产能 ，其中 销售产品1,500批 ，研发产品300批。 附环评文件原文： 点此获取 。

 汇总国内生物医药巨头恒瑞主动暂停/终止的临床研究： 1. Cipatinib ——HER阳性/晚期乳腺癌 该产品为靶向 EGFR/HER2抑制剂 ，该I期临床（NCT01301911）启动于2011年2月，终止于2012年12月，未见公示终止原因，未见后续临床启动，2018年有文献报道该产品研究结果（doi： 10.1111/1759-7714.12784 ）。 2.  Henatinib ——晚期恶性实体瘤 该产品为靶向 VEGFR2为主的多种酪氨酸激酶抑制剂 ，该临床（NCT01416623）启动于2011年8月，终止于2012年12月，未见公示终止原因，未见后续临床启动。 3. 法米替尼 ——晚期或转移性胃肠胰腺神经内分泌肿瘤 该产品为恒瑞仍在开发的靶向 VEGFR2为主的多种酪氨酸激酶抑制剂 ，该临床（NCT01994213）启动于2013年11月，终止于2018年4月，公示终止原因未具体介绍，仅注明“The applicant decided to close the stud”。 4. 法米替尼 ——晚期非鳞、非小细胞肺癌 该临床（NCT02356991）启动于2015年2月，即单药治疗非鳞、非小细胞肺癌的II期临床，2019年1月公示暂停，原因为“sponsor decides to suspend this trial”，具体原因未介绍。 5.  法米替尼 ——晚期非鳞、非小细胞肺癌 该临床（CTR20150698/NCT02766140）为法米替尼联合多西他赛用于二线NSCLC的治疗III期临床，于2016年5月启动，暂停于2017年2月，原因为：“ 申办方主动关闭研究 ”“ difficulty in recruitment ”，不过 后续恒瑞又开启了与三代EGFR抑制剂、抗PD-1单抗、以及PD-L1×TGF-β双抗的肺癌联用临床 。 6. SHR9549 ——ER阳性&HER2阴性晚期乳腺癌 该产品为 选择性雌激素受体下调剂（SERD） ，该临床（CTR20181130）启动于2018年7月，终止于2019年10月，终止原因为“根据所获得的SHR9549的PK和安全性数据（入组4例受试者，其中1例受试者发生DLT并出组，其余3例安全性无特殊，无SAE发生）、口服SERD同类药物的研发现状、以及申办方管线产...

 2021年1月， 智康弘仁 新药开发有限公司主动暂停了《 WXSH0081 片 在健康成人受试者中单次给药的安全性、耐受 性、药代动力学特征及食物影响的 I 期临床研究 》，该临床开展适应症为 炎症性肠病 ，暂停原因为： 根据目前的研究结果， 需要降低剂量，重新进行药学方面研究 。 更新终止原因： 根据目前的研究结果，不适合继续开发 。 该试验共设置 7个给药剂量组（ 0.3mg、0.6mg、1.2mg、2.1mg、2.7mg、3.6mg、4.8mg），公示已入组5位受试者，计划入组69人。 在此之前 智康弘仁已经开启四个临床试验，包括WXSH0408（银屑病关节炎）、WXSH0081（炎症性肠病）、SC0062（肺动脉高压）和SC0011（实体瘤），从其公开专利可见已有PDE4抑制剂（CN109661395B）、S1P1受体激动剂（CN111683946A）、ETA受体拮抗剂（CN111479808A）、Wee1抑制剂（CN110198943A/CN111344290A）和ATR抑制剂（CN111712499A）等知识产权保护。 2017年智康弘仁与 药明康德 在无锡达成了 战略合作（《 药明康德战略合作落户无锡 》）， 智康弘仁董事长贾祥波当时曾表示，智康弘仁将深化与药明康德的合作关系，双方将在 未来5年合作开发10多个国际一类新药项目 ，目前 已确认有3个国际一类新药 将于未来的2—3年同步获得欧美、中国的临床试验申请 。

 近日， 加科思 公开其 KRAS G12C抑制剂 专利《KRAS突变蛋白抑制剂》，本发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂，具有良好的抑制肿瘤增长的活性，并且具有良好的安全性。该专利要求 2019年8月 申请的专利202010781563.4优先权。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下，另外 正大天晴 以及 贝达药业专利 此前已报道。 加科思专利对标的化合物为 MRTX-849 ，结构如下图： 加科思的KRAS G12C抑制剂专利要求的结构通式如下： 其中部分结构如下图： NCI-H1373异种移植肿瘤模型药效实验结果如下，部分发明实施例的肿瘤抑制效果优于MRTX849： “ RAS代表一组189个氨基酸的单体球状蛋白质（21kDa分子量），其与质膜密切相关的，并且其结合GDP或GTP任一者。RAS起着分了开关的作用。当RAS含有结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置并且是“无活性的”。当细胞暴露于某些促进生长的刺激物时，RAS被诱导将其结合的GDP交换为GTP。在结合GTP的情形下，RAS被“开启”，并且能够与其它蛋白质（其“下游靶标”）相互作用并将它们激活CRAS蛋白本身将GTP水解回到GDP从而使其自身变成关闭状态的固有能力非常低。关闭RAS需要被称作GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白，其与RAS相互作用，并大大地加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回到GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的长时间激活，并因此向细胞发出信号，告诉其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的RAS信号传导可能最终会导致癌症。 在结构上，RAS蛋白含有G结构域，所述结构域负责RAS的酶促活性一鸟嘌呤核苷酸结合及水解（GTP酶反应〕。其还含有被称为CAAX盒的C末端延伸区，所述延伸区可以被翻译后修饰，并且负责将蛋白质靶向细胞膜。G结构域大小为约21一25kDa，并且其含有磷酸结合环(P环）。P环代表核苷酸在蛋白质中结合的袋，并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基是核苷酸结合及水解所必需的（甘氨酸12、苏氨酸26和賴氨酸《6）。G结构域还含有所谓的开关1（残基30一40）和开关Il（残基60一76冫区，这两者都是蛋白质的动态部分，其常常被表示为“弹簧加载”机制，这是因为它们能够在休眠与加载状态之...

  近日，上海 勋和医药科技 有限公司公开专利《 环己烷胺类D3/D2受体部分激动剂 》，该专利要求2019年8月申请的国内专利 201910722935.3 优先权。本发明化合物对D2、5-HT1A受体亲和力与RGH-188相当，安全性远高于RGH-188，对小鼠刻板行为的改善作用(ED 50)优于阳性对照药RGH-188。 “ RGH-188与其他非典型抗精神病药的区别在于，对D 3受体在体外亲和力和选择性高(相比于D 2受体，D 3/D 2选择性约为5倍)。 RGH-188区别于目前所用抗精神病药的其他特征包括它对被认为与抗精神病药代谢或心血管副作用有关的5-HT 2C和肾上腺素α 1受体以及hERG通道的亲和力相对较低。 虽然RGH-188作为新型精神分裂症药物具有了一定优势，但其仍然存在一定的缺陷：在2个晚期临床试验中，精神分裂症治疗组最常见副作用有震颤、言语不清、不自主的肌肉颤动，而狂躁型抑郁症患者最多经历多动、消化不良、呕吐、嗜睡、和不安等的不良事件。 RGH-188和其它FDA批准的精神分裂症和狂躁型抑郁症药物一样都带有黑框警告，提示医务人员和痴呆相关的老年患者使用RGH-188时死亡风险增加，所以RGH-188没有获批治疗这类患者。正是基于上述不足，研发该类精神分裂药物，弥补现有精神分裂症药物缺陷仍是亟需的医疗需求。” 勋和医药产品“与现有技术相比， 本发明提供的分子结构中环戊胺所连接的N-氟代环氨基甲酰基比原有N,N-二甲基氨基甲酰基具有更强的代谢稳定性，延长药物体内作用时间。 氟代环氨基的引入改变了原有分子的物理化学特性，从而改变了药代动力学特性，增强药物在靶组织的分布，提高药物的生物利用度。发明人还惊奇的发现通过氟代环氨基的引入，影响了化合物的局部构象，增强配体与靶标蛋白的相互结合能力，并提高了靶点的选择性。” “化合物体外受体结合实验结果显示， 本发明化合物对D2、5-HT1A受体亲和力与RGH-188相当 ；由于本发明化合物中N-氟代环氨基甲酰基取代RGH-188结构中N,N-二甲基氨基甲酰基，本发明化合物对D3受体亲和力明显强于RGH-188，本发明化合物对D2/D3受体具有良好选择性，选择性优于RGH-188。本发明化合物对D3受体的亲和力更强，从而可能带来额外的临床获益，降低传统精神分裂症药物副作用。” 单次口服给药急性毒性...

 近日， 正大天晴/ 南京顺欣制药 公开 KRas G12C抑制剂 专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》，本申请涉及哒嗪酮并嘧啶类衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及其作为KRas G12C抑制剂在治疗癌症中的用途。本申请要求于 2019年08月14日 向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910749791.0号中国专利申请、2019年09月28日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910928635.0号中国专利申请和2020年01月19日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202010060070.1号中国专利申请的权益。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下，另外 贝达药业专利 此前已报道。 而正大天晴公示结构通式如下图： “ Ras基因是重要的原癌基因，因发现于大鼠肉瘤病毒而得名，其编码的Ras蛋白定位于细胞膜内侧，能与GTP/GDP结合并可在GTP酶激活蛋白(GAP)的协助下水解GTP。通过在活性(GTP结合型)和非活性(GDP结合型)构象之间相互转化，Ras蛋白控制着生长因子和细胞因子等信号传递过程中的“开”与“关”，在细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程中起重要作用(Bos J L等人，Cell,2007,129(5):865-877)。人类Ras基因家族有三个成员：哈维大鼠肉瘤病毒致癌同源物(HRas)、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(NRas)和克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRas)，其中KRas主要在肠、肺和胸腺中表达(Rajalingam K等人，Biochim Biophys Acta,2007,1773(8):1177-1195)。 研究表明，超过30％的人类肿瘤中存在Ras基因突变，其中KRas突变约占86％(Riely G J等人，Proc Am Thorac Soc,2009,6(2):201-205)。对于KRas突变，12位甘氨酸(G12)的突变约占80％，而G12C突变(12位甘氨酸突变为半胱氨酸)大约占G12全部突变的14％(Prior I A等人，Cancer Res,2012,72(10):2457-2467；Hobbs G A等人，Cancer Cell,2016,29(3):251-253)。G12处突变会降低GAP的催化活性，最终促使Ras持续激活，...

 武汉药明康德新药开发有限公司（以下简称武汉药明康德）是国际知名医药研发外包公司——药明康德的全资子公司，注册资本金 19623.9 万元，是集团中部发展的战略重心。武汉药明康德 2011 年租赁武汉市东湖新技术开发区高新大道 666 号光谷生物城（原武汉国家生物产业基地）D4 区约 4 万 m2厂房建立医药研发专业实验室项目，主要研究内容为一类新药、药物模板的设计合成、对已有药物分子进行结构筛选、二类新药的研究开发、为国外生化公司提供研发服务等。 2017 年 6 月在武汉药明康德厂区内综合楼 D4-1 的 2~3 层建设符合 GMP 标准研发及应用平台，新建“抗体偶联药物（ADCs）中间体和数字影像成像药物/试剂载体的研发及应用项目”。 公司拥有仪器设备原值 4000万元，现有员工约 1800 人；2019 年全年服务性收入达 9 亿元，是湖北省最大的医药研发服务外包企业和武汉市服务外包龙头企业，将打造为中国内地最大最先进的药物研发基地，也是开展国内服务业务的核心基地。 武汉药明康德位于武汉市东湖新技术开发区高新大道 666 号光谷生物城，公司拟在武汉东湖新技术开发区神墩五路以北、九龙中路以西、新宝路以东新建药明康德国际医药研究创新基地项目。项目占地面积 136777.82m2，总建筑面积约 183000m2， 拟购置HPLC、NMR，LC/MS 等仪器设备约 250 台（套），建设新药和仿制药研发试验场地 。 本次评价范围为药 明康德国际医药研究创新基地项目（一期） 工程，包括全厂建、构筑物土建部分，及 1#研发楼、7#研发楼及部分公辅工程建成投入使用；除本期拟建成投入运营以外的部分，后续根据分期立项分别进行环境影响评价，不在本次环评范围内。

 近日，国家药品监督管理局药品审评中心公示 凯复（苏州）生物 提交 KF-0210 临床申请，根据此前报道，KF-0210为 凯复独立研发的 EP4拮抗剂 ，可以通过激活先天免疫反应 (innate immune system)，抑制髓来源的抑制性细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（M2TAMs）和调节性T细胞（Tregs），从而改变免疫抑制性肿瘤微环境，实现对肿瘤的杀伤。此前已公示 澳洲单药及联合阿替利珠单抗的I期临床 ：A Study of KF-0210 in Advanced Solid Tumors Patients（NCT04713891）。 ———————————— 2021年国内临床《一项多中心、开放的I期临床研究，评价KF-0210在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性》启动，主要研究者北京肿瘤医院沈琳主任。 凯复生物制药其他在研项目包括 JAK3抑制剂（KF-0229）、RET抑制剂 等，此外，还建立AHTS药物筛选和优化平台，该平台可以直接评估小分子化合物对靶标蛋白的亲和力（Kd），一个AHTS工作站每天可以筛选多达150个药库，相当于25万个化合物，能够有效加快新药的开发。 苏州凯复生物制药有限公司（Keythera Pharmaceuticals, 以下简称“凯复生物”）于 2020年10月完成近亿元A轮融资 ，投资方是元禾原点、怀格资本、聚明创投。本轮投资主要是为了研发新药，推动临床申报进程，构建研发管线等，公开信息显示其股东为Camphor/Keythera Pharmaceuticals (HK) Limited。 凯复生物是一家立足于中国，具有全球视野的新药研发公司。创始团队曾长期在先灵宝雅（Schering-Plough)、默沙东（Merck & Co.) 等知名跨国药企从事研发和管理工作，具备国际一流的小分子药物源头创新能力和丰富的临床前及临床开发经验。创业的海外团队及本土团队在新药研发方面有着丰富的经验 。凯复立足中国和亚太地区， 通过从早期到后期的临床在研产品的开发和引进全球已上市的成熟产品 ，将最尖端的创新疗法带给患者。 凯复制药创始人/ 富坤投资合伙人  邓永奇先生 凯复生物成立于2018年，坐落于中国苏州纳米园，是由资深留美归国团队所创立的一家专业从事创新药物研发的...

 近日， 珐博进（中国）医药 技术开发有限公司沧州分公司拟投资26万元在现有厂区建设珐博进（中国）医药技术开发有限公司沧州分公司罗沙司他原料药工厂技术改造项目。 该改造项目主要为：1）通过调整生产组织方式提高生产效率，同时收率再生产过程中也得到提高，预计罗沙司他中间体产能可以从约4000kg/年增长至约5700kg/年， 罗沙司他原料药产能可以从约4000kg/年增长至约5700kg/年 ；（2）粉碎工序及工艺设备由北京工厂转移至沧州工厂生产厂房洁净区备用间，用于部分产品的粉碎；（3）对现有建筑内的布局进行优化，将质检中心从生产厂房转移到仓库，占地约197平方米，不涉及建筑面积新增。 根据其说明书可知其患者使用量： “根据体重选择起始剂量： 透析患者为每次 100mg（45 - 60kg）或 120mg（≥ 60kg），非透析患者为每次 70mg（40-<60kg）或 100mg（≥ 60kg），口服给药,每周三次（TIW） 。研究显示进食不会显著影响罗沙司他的暴露量，因此可空腹服用或与食物同服。对于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治疗前后的任何时间服用罗沙司他。”

 近日， 广东东阳光药业 申请最新 SGLT1抑制剂 专利——《吡喃葡萄糖基衍生物及其用途》，而鉴于以往 上市公司东阳光药 和关联方广东东阳光药业的合作关系，若后续开发顺利，怕是又要以大手笔从后者购入。 “ 本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT1）抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物及其药学上可接受的盐或立体异构体,进一步涉及含有该衍生物的药物组合物，本发明涉及所述化合物及其药物组合物用于制备治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的药物的用途。 ” 该专利公示通式如下： 化合物结构通式 实施例1/3/4结构 目前临床在研的产品除SGLT2抑制剂外，还有SGLT1/2双重抑制剂，当然也有单靶点的SGLT1抑制剂，目前最快的均处在I期临床阶段，如 JT的JT-662 、 苏州亚宝的SY008和SY009 、 Lexicon的LX2761 。 其中Lexicon的SGLT1抑制剂LX2761结构式如下图： 苏州亚宝专利公布的SGLT1抑制剂结构如下： 根据广东东阳光药业专利公布的数据中实施例1/3/4的 SGLT1抑制活性IC50分别为0.22nM/0.25nM/1.18nM （此前Lexicon报道 LX2761对SGLT1/2抑制作用IC50值分别为2.2nM和2.7nM ），对SD大鼠血糖的影响试验中，给药0.1mg/kg，降糖率分别为31.28%/29.42%/26.25%. “ 糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时，需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈类、一葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP一IV（二肽基肽酶抑制剂等。然而，目前这些降血糖药都存在欠缺，双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，格列奈类使用不当也会引起低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加，a一葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPP彐V抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此，迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。 研宄发现，葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类，一类是...

 近日，北京鑫开元医药科技有限公司公开HDAC抑制剂专利——《具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途》，本发明属于药物技术领域，具体涉及具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途。 该专利申请于2020年12月，公开于2021年1月，提前公开仅用时2个月。 HDAC体外活性测试： （A＜50nM，50nM≤B≤500 nM，500nM＜C） 化合物2、化合物6、化合物7、化合物8、化合物12、化合物13、化合物14、化合物19和化合物23对HDAC的抑制能力最强。 “ 癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前主要治疗方式有药物治疗、手术治疗和放射治疗，其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，故常导致严重的副作用，而靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低了不良反应率。 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是重要研究的表观遗传学靶点之一，分为Zn2+依耐性和NAD+依耐性，人体内组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰基转移酶（HAT）协作以维持正常的组蛋白乙酰化水平。其中，组蛋白去乙酰化酶通过参与移除组蛋白N-乙酰化赖氨酸的乙酰基，使染色质变得紧密，抑制转录发生。在肿瘤细胞中，组蛋白去乙酰化酶过度表达，使得组蛋白过度去乙酰化，抑制细胞周期抑制因子p21的表达，降低了肿瘤抑制因子p53的稳定性，促进了血管生成的HIF-1（缺氧诱导因子）和VEGF（血管内皮生长因子）表达水平的升高。 因此，迫切需要确定一种能够抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性的化合物，制备该化合物对研究肿瘤药物的开发具有重要的意义。 针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途，该化合物特异性高、副作用低，通过抑制HDAC活性达到治疗肿瘤的目的，可应用于对于肿瘤药物的开发，对于肿瘤的预防和治疗具有重要意义。 ”

 近日， 诺诚健华TYK2抑制剂 专利公开——《heterocyclic compounds for mediating tyrosine kinase 2 activity》，该类产品临床主要开发用于治疗 自身免疫性疾病 ，目前诺诚健华产品线中公布该靶点产品代号为 ICP-332 ，目前尚处于 临床前 研究阶段。 _____________________ 2021.2.26更新： 诺诚健华提交TYK2抑制剂ICP-332临床试验申请 。 2021.7.27更新： 诺诚健华启动TYK2抑制剂ICP-332临床试验 CTR20211781 。 “ICP-332是一种更为高效、高选择性的新型TYK2抑制剂，对TYK2具有强效抑制活性。ICP-332对JAK2的选择性高达约400倍，可减低因JAK2抑制所致贫血不良反应。ICP-332将用于治疗银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、狼疮及特应性皮炎等免疫炎症性疾病。” 根据专利内容看，诺诚健华TYK2抑制剂化合物通式如下： 翻阅文献也能看到一些类似这类结构的报道，比如 辉瑞的JAK1/TYK2抑制剂Brepocitinib（PF-06700841，化合物23） ： 专利实施例报道化合物结构较多，仅选取部分结构如下： 活性数据如下：