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海思科公开KRAS G12C抑制剂专利——《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》

 近日,四川海思科制药公开了一项专利《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》(WO2021093758),本发明的目的之一在于提供一种KRAS G12C蛋白的抑制剂,该专利要求的优先权最早申请于2019年11月

附:百济神州/加科思/正大天晴/贝达药业/信达生物/泽璟医药专利公开内容报道

本发明涉及通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、共晶或药学上可接受的盐,及其中间体和制备方法,以及在制备预防或治疗与KRAS G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

结构通式:



实施例化合物:



体外活性数据:

本发明实施例化合物具有良好的抑制KRAC G12C激酶活性作用,本发明实施例化合物4-1人肝微粒主要代谢酶亚型无明显抑制(IC 50大于10μM),且与MRTX849相比,对CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4-M亚型代谢酶的抑制作用明显降低;与MRTX849相比,本发明实施例化合物4-1对hERG钾通道电流抑制作用明显降低




[1123]
表2抑制KRAC G12C激酶的IC 50

[1124]
[表0002]
序号化合物编号IC 50(μM)
1化合物4-10.041
2化合物5-10.008
3化合物6-10.050
4化合物8-10.027
5化合物9-20.010
[1143]
表4化合物对hERG钾通道电流抑制的IC 50

[1144]
[表0003]
化合物编号IC 50(μM)
化合物4-14.51
MRTX8491.60


RAS蛋白由RAS基因(Rat Sarcoma viral oncogene)表达,是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,属于GTP酶(水解活性较弱)。RAS蛋白存在于两种不同的状态:非活性的的GDP结合状态和活性的GTP结合状态。激活态的RAS蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导,对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。RAS信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF,可导致GDP-GTP交换)或者GTP酶活化蛋白(GAP,可导致RAS蛋白由活化态转变为失活态)的调节,突变型RAS蛋白可致对GAP的抵抗导致RAS蛋白处于持续激活状态,引起细胞不受控制的生长,最终发展为癌变组织(Molecular Cancer,2018,17:33)。

RAS基因突变是癌症患者中常见的基因突变类型(Nat.Rev.Drug Discov.2014,13,828-851),例如RAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤及NSLCL中分别占到了97.7%,52.2%,42.6%及32.2%。KARS基因(Kristen Rat Sarcoma viral oncogene)突变是RAS突变中影响最大的突变,占到所有RAS突变的86%。KRAS基因被激活最常见的方式是点突变,95%的KRAS突变主要发生在2号外显子的第12号密码子和13号密码子上,常见的突变形式有KRAS G12C突变(39%),KRAS G12V(18-21%)和KRAS G12D(17-18%)突变。

自发现癌症中的KRAS突变蛋白并且观察到抑制这些突变蛋白能抑制肿瘤增殖以来,KRAS突变蛋白抑制剂就受到了广泛关注。KRAS长期以来被认为是一个“不可成药靶点”:RAS对GTP/GDP具有很高的亲和力(皮摩尔级别),整个蛋白也缺少其他的“配体结合口袋”(Clin.Cancer Res.2015,21,1810–1818)。在KRAS G12C突变蛋白中,鉴定发现紧邻GTP/GDP-RAS结合口袋处出现了一个“结合口袋II”(Nature.2013,503,548-551),可以作为KRAS G12C突变蛋白抑制剂的结合位点。

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