Pharmews

  近日，河南知微医药提交BTK抑制剂TM471在中国的临床试验申请，根据 知微医药 的口径：“与已上市同类的BTK抑制剂相比较，公司在研的BTK抑制剂TM471具备：（1）更高的活性、更好的激酶选择性；（2）毒性更低，特别是克服了上市药物的心脏安全性优势；（3）显著的抗肿瘤作用；（4）高效的生物利用度（2倍~5倍）；（5）较高的血浆游离药物含量；(6）血液暴露量高，起效快，还可以穿透血脑屏障；(7）优越的安全用药窗口等七大优势。” 根据其报道的专利（WO2020228637），可以看到源于Pirtobrutinib结构改造，部分实施例内容如下： 另一篇（WO2021110142A1）来自Zanubrutinib的结构改造： 另外还有一篇Ibrutinib的结构改造物专利（WO2022012550）。 “ 2016年...... 丁清杰 博士应邀来到王氏集团考察。王玉桥带领 王氏集团 ......决定联合创办河南知微生物医药有限公司，并与 河南师范大学 技术团队合作。 知微医药布局了多条创新药研发管线，有 BTK抑制剂 项目、 TRK-ALK-ROS1抑制剂 项目、 CMET-CSF1R抑制剂 项目、 PROTAC/分子胶 技术应用等。 采访中，记者也获悉知微医药遇到了所有创新公司在成功路上遇到的同样问题，即创新产品未成功前 受困于融资难 等问题。数亿元的临床研发资金需求，是他们破局和走出困境的关键。 ” Reference: 新乡市科学技术局 https://kjj.xinxiang.gov.cn/news/29_8975

  近期正大天晴药业公开了HPK1抑制剂的专利（WO2023160577），“本申请涉及含有吡咯啉酮的稠合双环化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗疾病(例如癌症)中的用途”。 该专利具体涉及式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，对该专利涉及的化合物进行HPK1体外激酶抑制活性检测，IC50值在个位数范围，对Jurkat细胞p-SLP76磷酸化抑制活性检测结果显示，IC50大部分＜50nM。其中部分实施例结构如下图： 此前中国生物制药曾对Treadwell进行战略投资，就其肿瘤药HPK1抑制剂达成合作意向，获得该产品的中国开发选择权，目前该产品尚处于临床1/2期临床阶段（启动于2020年）： In the efficacy evaluable population (N=31) , 2 patients achieved partial response as best response. Both of responses were in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) patients previously treated with pembrolizumab. One patient was treated as a monotherapy (400 mg) and the other treated in combination (60 mg + pembrolizumab) with 36% and 81% reduction in target lesions, respectively. Nine patients had best response as stable disease and stayed on study for at least 4 cycles. The most common treatment emergent toxicities of any grade, which occurred in greater than 10% of patients, were diarrhea (61%), fatigue (39%), nausea (33%), decreased appetite (30%), vomiting (2

  近期，国匡医药科技有限公司公开了其IKZF2降解剂专利（WO2023155710），该专利涉及“一类IKZF2降解剂及包含其的药物组合物和用途。具体而言，该类IKZF2降解剂具有如式(I)所示的结构，可用于预防、改善和/或治疗IKAROS家族锌指2(IKZF2)相关疾病或障碍。” 实施例中对比了与DKY709在1.0μM下对IKZF2的降解活性，即除DKY709的对IKZF2的降解率小于等于10％以外，其他化合物的降解率均超过80％。 DKY709为诺华开发的首个进入临床的IKZF2降解剂，但这首个非IMiDs在研的分子胶似乎已经折戟， 诺华似乎已经放弃了了单药和联合PD-1用于实体瘤的临床 ，但也有其他企业公布研发方向，包括BMS、Gilead、Plexium等。 从国匡医药申请的专利来看，此前就有关于PROTAC制备工艺专利，再往前，国匡与阿诺医药还达成过IDO抑制剂的合作，不过次年就因为纠纷出现在法院文书网的公开信息中。 “ IKZF2又称Helios，属于IKZF转录因子家族成员，IKZF家族还包括IKZF1、IKZF3、IKZF4和IKZF5。该转录因子家族的特征是具有4个参与DNA结合的高度保守的N端C2H2锌指和2个C端C2H2锌指，是与其他家族成员发生同源和异源二聚体蛋白质相互作用所必需的。 研究表明，IKZF家族在T细胞发育和CD4+T细胞分化中起至关重要的作用。其中IKZF2在T细胞中表达，特别是在FoxP3+Treg细胞亚群中表达。IKZF2的强制表达可促进未成熟的CD4+T细胞分化为T辅助细胞2(Th2)或T滤泡辅助细胞(Tfh)，增强FoxP3+CD4+T细胞的免疫抑制功能。 同时，研究表明，IKZF2在Treg中的过表达会增加Treg相关标记如CD103和GITR的表达，并且过表达IKZF2的细胞显示出对应答T细胞的遏制增加。研究还发现，IKZF2与FoxP3的启动子(调节性T细胞谱系的限定转录因子)结合，影响FoxP3表达，存在维持Treg细胞的抑制功能。 目前，CTLA-4抗体在临床中用于靶向肿瘤中的Treg。然而，靶向CTLA-4经常引起T效应细胞的全身活化，导致过度毒性并严重限制其治疗性效用，如多达3/4的患者用抗PD-1和抗CTLA-4组合治疗后产生3级或更高的不良事件。因此，强烈需要提供靶向肿瘤中的Treg而不引起T效应细

ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov EU Clinical Trials Register  https://www.clinicaltrialsregister.eu Australian New Zealand Clinical Trials Registry https://www.australianclinicaltrials.gov.au Japan Primary Registries Network  http://www.umin.ac.jp/ctr/ International Standard Randomised Controlled Trial Number https://www.isrctn.com Chinese Clinical Trial Registry  http://www.chictr.org.cn Cuban Public Registry of Clinical http://registroclinico.sld.cu Peruvian Clinical Trials Registry http://www.ensayosclinicos-repec.ins.gob.pe Clinical Trials Registry-India http://ctri.nic.in German Clinical Trials Register https://www.drks.de The Netherlands National Trial Register https://onderzoekmetmensen.nl Brazilian Clinical Trials Registry (ReBec)  http://www.ensaiosclinicos.gov.br Clinical Research Information Service-Republic of Korea https://cris.nih.go.kr Pan african Clinical Trial Registry  http://www.pactr.org Sri Lanka Clinical Trials Registry http://slctr.lk Thai Cl

 近日，成都美杰赛尔正式提交了其PD-1基因编辑T细胞注射液的临床试验申请，此前美杰赛尔生物PD-1敲除工程化T细胞注射液已有单药和联合荣瑞医药的溶瘤病毒（ OVV-01）注射液IIT研究，以及关于早期报道汇总如下： 关于临床启动： “（2016年）7月21日，据 Nature官网 消息，中国科学家将开展全球首个CRISPR人体试验。四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授研究小组计划在今年8月启动这一临床试验，利用CRISPR技术编辑的T细胞治疗化疗、放疗以及其它疗法治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者。7月6日，这一临床试验获得了医院审查委员会的伦理批准。” 关于产品介绍（来自公司科学团队）： “相同之处，都是在患者T细胞上进行了 PD-1基因编辑 。Carl June团队做的T细胞制品比我们多了一个TCR：1.增加了靶向性；2.但未来应用限制了适应症人群； 这个TCR是针对骨肉瘤上NY-ESO-1抗原的，由于TCR是有MHC限制的——简单的说某种HLA类型的人群才对该靶点抗原有反应，故而限制了适用人群。Carl June团队为了增加该外源性TCR在T细胞表面的表达，删除了两个内源性T细胞受体基因TCRα ( TRAC )和TCRβ ( TRBC )，同时将免疫检测点抑制基因PD-1删除了，避免T细胞被肿瘤细胞诱导凋亡。也就是说 他们团队删除了三个基因，加入了一个基因。我们团队则认为PD-1才是免疫治疗的关键基因，且对细胞基因组改造越少，制品安全性稳定性越好。 同时由于肺癌目前没有特异性好的靶点，以此对肺癌难以增加这类靶点操作。” 关于早期IIT研究结果： “（2020年）4月28日，四川大学华西医院卢铀教授团队在 《Nature Medicine》期刊 发表的最新研究成果显示，使用CRISPR-Cas9编辑的T细胞在临床上治疗肺癌是安全可行的。产品开发方成都美杰赛尔和临床完成单位华西医院为并列第一作者。” 研究结果报道如下： Here, we report results from a first-in-human phase I clinical trial of CRISPR–Cas9 PD-1-edited T cells in patients with advanced non-small-cell lung cancer (ClinicalTrials.gov

近日， 藤济医药（Nucmito Pharma）提交了其RXRα抑制剂NM6603治疗晚期实体瘤的临床试验申请，此前藤济医药已向美国FDA提交，并在今年6月份获得了临床试验批准。 根据厦门大学介绍内容如下： “ 张晓坤教授 是核激素受体RXR同源二聚体及异源二聚体作用机制的发现者，根据其发现的新型分子作用机制，张晓坤教授及其团队在1999年成功开发了世界上第一个针对核受体RXR靶点的抗癌专利药Targretin。根据张晓坤博士参予的发明专利由美国Ligand 制药公司开发的抗癌新药Targretin /Bexarotene 已由FDA批准广泛应用于癌症病人的治疗。” 根据藤济医药在2020年提交的专利申请可见以下结构： NM6603 是藤济医药自主研发的First-in-class小分子化合物新药，通过靶向特殊形式的核受体 RXRα 变异体，用于治疗 乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）、肺癌、和结直肠癌 等晚期实体肿瘤，为国际首创。RXRα变异体是肿瘤细胞的特异性标志物，也是肿瘤易损性的一个表征，在肿瘤代谢重编程和肿瘤炎症微环境形成中起关键作用，是药物干预和治疗应用的一个新型靶点。NM6603通过一种独特的机制结合并靶向RXRα变异体，抑制肿瘤代谢重编程，从而在多个癌种中发挥高效低毒的抗癌活性，并可提高多种化疗药物对肿瘤的敏感性，有望帮助满足众多临床需求，有巨大的开发潜力。  "NM6603临床试验获批是藤济医药创新药物研发过程中的一个重要里程碑，我们也正在向中国药监局申请NM6603在中国的临床试验许可证，布局NM66603的国际多中心临床试验，尽快把好药带给肿瘤患者。我们相信NM6603将成为我们团队开发创新靶向药物的又一个成功案例，给肿瘤患者创造更好的新药，提供更有效的治疗。   ——  藤济医药首席运营官 苏迎博士 " 2014年张晓坤课题组陈凡博士学位论文发表了以下内容： “ 目前以 RXRα 为靶点的小分子化合物开发，主要针对其经典的配体结合区 （LBP）。而本课题以虚拟筛选数据为基础，得到并鉴定了一个全新的 RXRα 抑 制剂，其独特地结合于 RXRα 外表面共调节因子结合位点。 本 课题初始阶段共选取了 20 万个商业化小分子作为筛选集 ，通过虚拟筛选手段，以小分子结合 RXRα 表面共调节子结合位点的潜力大小为指标，筛选得到化合物共 1

  关于公开征求《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知 发布日期：20221009        肿瘤治疗性疫苗作用机制是通过抗原呈递细胞（APC）将抗原加工并呈递给T细胞，从而诱导产生或放大已存在的抗原特异性T细胞反应，这一系列的免疫反应过程需要较长时间。与传统细胞毒药物、靶向治疗或其它肿瘤免疫治疗药物相比，肿瘤治疗性疫苗的临床试验设计存在诸多不同考虑。考虑到国内尚无相关指导原则对这类产品的临床设计进行规范指导，我中心在充分调研国内外同品种研发情况以及相关临床试验技术要求基础上，起草了《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》。        我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。        您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：        联系人：刘妍彤,高建超        联系方式：liuyt@cde.org.cn， gaojch@cde.org.cn。        感谢您的参与和大力支持。                                                                                                                                                 国家药品监督管理局药品审评中心 2022年10月9日   肿瘤治疗性疫苗临床试验技术 指导原则（征求意见稿） 国家药品监督管理局药品审评中心 2022年9月   目  录 一、概述 3 （一）前言 3 （二）目的和适用范围 4 二、临床试验设计 4 （一）一般考虑 5 1．受试者人群 5 2．免疫原性 6 3．佐剂或免疫增强药物 8 4．疾病快速进展或复发 8 5．伴随治疗和后续治疗 9 6．个体化肿瘤治疗性疫苗的特殊考虑 10 （二）早期探索性临床试验 10 1．初始剂量和免疫程序 11 2．剂量递增 11 3．安全性观察和评价 12 4．药代动力学（PK） 13 5．生物学活性和临床疗效 14 （三）确证性临床试验 14 1．试验设计 15 2．临床疗效终点 17 3．安全性 1

 近日， 石药集团 自 英创医药 引进 JAK-SYK抑制剂 用途专利公开——《一种含有三环杂芳基的化合物的用途》，“本申请提供化合物(I)、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗JAK和SYK激酶高表达或异常激活相关疾病，包括 自身免疫性疾病 ，如免疫介导的皮肤病，尤其是银屑病、特应性皮炎和SLE的药物中的用途。本发明所述化合物(I)、其光学异构体或其药学上可接受的盐可改善银屑病、特应性皮炎和SLE小鼠皮肤病变，缓解肾损伤，抑制免疫器官增大，降低炎症水平，抑制血清中SLE相关抗体和细胞因子的增高，且具有一定安全治疗窗，具有很好的临床应用前景。” 所述同靶点治疗药物 SYHX1901 已进入1期临床阶段，拟开发适应症为系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，该1期临床评价中国健康受试者空腹单剂口服及多剂口服SYHX1901片（7.5mg, 30mg）后的安全性和耐受性。 化合物I结构 根据用途专利介绍化合物结构如上，回到化合物专利可以看到代号为C10R，其对JAK2和SYK激酶的抑制活性IC50均小于50nM，小鼠体内PK数据见下表： 小鼠体内PK数据 此时再回到Portola Pharma自Astellas引进的 Cerdulatinib （结构如下），起初定位血液肿瘤PTCL（30mg BID），与FDA沟通的注册性2/3期临床启动时，Portola Pharma最终并没有正式入组患者；非肿瘤外用产品开发权被Dermavant拿走了，该司近期还将国内的苯维莫德外用制剂在美国开发并完成了上市，回到Cerdulatinib上面，Dermavant完成1期启动2a期后也没有继续开发的动力，于是2020年开始就成了一款搁置产品。 Cerdulatinib 激酶活性数据 “ 根据该协议 ，石药欧意将获得杭州英创授出该等产品于 中国(包括香港、澳门及台湾)及美国的独家开发及商业化权利 ，石药欧意须负责该等产品于该地区的临床前及临床试验、产品批准申请、生产及商业化，而杭州英创须提供必要的技术支援。 作为获得独家授权的代价，石药欧意同意向杭州英创支付人民币 2500万的首付款 及根据该等产品于该地区的开发进度支付 最多人民币2亿元的开发里程碑付款 。石药欧意亦同意根据该等产品于该地区达成的销售额向杭州英创支付 销售提成 。 公告称，该协议为该集团的产品管线带来 5个创新抗肿瘤小分

 近日，正大天晴药业公开一项TYK抑制剂专利——《含联环的TYK2抑制剂化合物》（ WO2022166917 ），即一种含联环的TYK2抑制剂化合物及其在制备用于治疗或预防TYK2相关疾病的药物中的用途。 此前也有国内企业公开的专利，如 诺诚健华公开的专利 和 百济神州专利 。 目前进展最快的为BMS的TYK2抑制剂氘可来昔替尼（deucravacitinib），目前已在国内外提交上市申请（JXHS2200061），美国有望在近期获批用于治疗银屑病。 参考化合物氘可来昔替尼及通式结构和部分实施例如下： 氘可来昔替尼及通式结构和部分实施例 如同BMS开发的抑制剂，该专利公示实施例结构同样采用了氘代，如上所示，“用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)”。 “ 酪氨酸激酶2(TYK2)为非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员，且已在小鼠和人类两者中显示，在IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的调控信号转导级联中至关重要。TYK2介导受体诱导的STAT转录因子家族成员的磷酸化，其为导致STAT蛋白质的二聚化和STAT依赖性促炎性基因的转录的必需信号。TYK2缺乏小鼠抵抗结肠炎、牛皮癣和多发性硬化的实验模型，从而证明TYK2介导的信号传导在自身免疫和相关病症中的重要性。在人类中，保护表达TYK2的无活性变体的个体免受多发性硬化和可能的其它自身免疫性病症的影响。 鉴于可通过涉及调节细胞因子和/或干扰素的治疗而获益的病症，能够调节细胞因子和/或干扰素诸如IL-12、IL-23和/或IFNα的TYK2抑制剂化合物以及使用这些化合物的方法可向众多有此需要的患者提供实质性治疗益处。 ”

 近日， Cullgen 终于向国家药监局提交了其TRK降解剂 CG001419 的临床试验申请，在去年初 完成B轮融资 时，既已对外宣布将在去年底提交IND用于在 肿瘤和其他疾病 中进行临床研究。 ________________________ 2022.8 CG001419获得国家药品监督管理局药品审评中心默示许可，用于开展治疗NTRK阳性实体瘤的临床研究。 IND application of CG001419, a TRK protein degrader for cancer and other disease applications from Cullgen, was accepted by China NMPA. #PROTAC #TPD pic.twitter.com/3TQeVa09J0 — Pharmews (@Pharmews) May 26, 2022 此前2020年，Cullgen即在JMC上发表了《 Discovery of First-In-Class Potent and Selective Tropomyosin Receptor Kinase Degraders 》，以CRBN配体连接GNF-8625的PROTAC结构，但截至目前尚未公开报道CG001419结构，是否使用了上述结构尚未可知。 2021年8月，睿跃生物董事长罗楹博士在同写意论坛上做的《从TRK靶向蛋白降解剂开发看PROTAC》中介绍了部分信息，如下： 选择性 与CG1739降解活性对比 安全性数据对比 部分动物模型 疼痛模型

 近日，Cullgen公开专利一项TYK2-PROTAC降解剂的专利《 Tyrosine kinase 2 (TYK2) degradation compounds and methods of use 》，该专利申请于2020年11月，TYK2靶蛋白配体连接VHL和CRBN配体。该靶点已由BMS验证在PsO适应症的疗效，并于2021年11月向FDA提交上市申请，除此适应症外，BMS的Deucravacitinib还在PsA（Ph3）、SLE（Ph2） 以及UC（Ph2 failed）等领域拓展。 以下是部分实施例结构以及在MOLT-4, NOMO-1 or Jurkat cells降解活性，那么Cullgen会在什么适应症尝试呢？ Cullgen实施例内容 ” The preferred benefit to risk ratio of targeting TYK2 has increasingly attracted the interests of academia and pharmaceutical industry. Neutralizing antibodies against IL-12 and IL-23, the main cytokines that signal through TYK2, have been approved for treating psoriasis, psoriatic arthritis and Crohn’s disease. Over the past decade, a variety of TYK2 kinase inhibitors with varying degree of selectivity over other JAK family members have been reported and patented. Some of these TYK2 inhibitors have proceeded into different clinical stages. While TYK2 and other JAK kinase inhibitors hold promises treating a wide range of immunologic and malignant condition

 近日， 美志医药 公开一项名为《靶向降解 BTK 的化合物及其抗肿瘤用途》专利（WO2022089400），该专利申请于2020年10月，发明人为舒永志、罗冯军。“本发明提供了靶向降解Btk的化合物及其抗肿瘤用途，具体地，本发明制备并筛选了一系列的化合物，并验证了这些化合物对布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)抑制和降解活性，最终发现了具备良好成药性的化合物，可以用于治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病。” 专利实施例 “美志研发的MZ-001作为全新的BTK降解剂，对野生型和C481S突变型BTK蛋白均可高效降解，能克服依鲁替尼的耐药性，因而有望成为治疗复发/难治性恶性淋巴瘤的全新疗法。此外，MZ-001分子靶点选择性强，无IMiD活性，因而也有望在自身免疫系统疾病发挥治疗作用。” “Btk(Bruton's tyrosine kinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员,为细胞分化和增殖所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。Btk为B细胞受体(BCR)信号通路的关键组成部分，是靶向治疗B细胞淋巴瘤等疾病的很好靶点。 Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，参与对血管生成、细胞增殖和凋亡以及细胞运动的调节。除此之外，Btk还参与到许多其他造血细胞信号途径，例如，参与巨噬细胞中Toll样受体和细胞因子受体介导的信号通路，参与肥大细胞中IgE受体的信号传导等。 近年来研究显示，Btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病(类风湿性关节炎、银屑病等)临床治疗研究中的新热点。 因此，本领域技术人员致力于开发能够有效抑制、降解Btk的化合物。”

 近日药物临床试验登记与信息公示平台公示 华润双鹤 孙公司双鹤润创自 Novita Pharma 引进的 Fascin 蛋白抑制剂DC05F01进入国内临床——《评价DC05F01在中国晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的开放、剂量探索的Ⅰ期临床试验》（CTR20221006），计划招募18位受试者。 " 2021年7月，华润双鹤通过创新事业部从美国Novita Pharmaceuticals, Inc.（诺维塔制药有限公司，简称“NOVITA”）引进了Fascin蛋白抑制剂，并命名为DC05F01用于后续的研发注册工作，为华润双鹤2021年第一个跨境创新药合作项目。该产品是作用于Fascin蛋白的小分子化合物，前期研究发现能够有效抑制Fascin蛋白活性，从而降低肿瘤侵袭和转移，未来可作为一种潜在控制肿瘤转移的口服药物。   Under the terms of the agreement, Novita will receive an  upfront payment of $15 million  and  additional payments  upon reaching certain development and regulatory milestones, of  up to $300 million  for multiple cancer indications. Novita is also eligible to receive tiered royalties based on net sales. CRDC will receive the rights to research, develop, manufacture, and exclusively commercialize Novita's fascin inhibitor in oncology applications in the Greater China region. 4月7日，华润双鹤发布公告，全资孙公司北京双鹤润创科技有限公司药品DC05F01（胶囊剂，100mg）于近日获得国家药监局《药物临床试验批准通知书》（通知书编号：2022LP00558），获批该药品开展单药在实体瘤患者中的临床试验。截至目前，DC05F

 近日，四川 海思科 一项PARP降解剂的专利《一种抑制并降解PARP酶的化合物及其制备方法和药学上的应用》（ CN114181196 ），”开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解 PARP 的PARP抑制剂与E3泛素连接酶的 PROTAC 化合物，用于治疗与PARP相关疾病如肿瘤。“ 专利以沙利度胺作为E3 配体，linker连接到PARP抑制剂 Olaparib 衍生物，”本发明化合物具有选择性好，药效优异，生物利用度高，低毒安全，并且具有较高的药代性能，用于治疗与PARP酶相关的疾病。“ Olaparib及专利公示化合物结果及其对乳腺瘤细胞MDA-MB-436活性测试结果 ” PARP全称为poly-ADP-ribose polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程；该蛋白家族由17个成员组成，包括PARP1、PARP2等。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤点脱落。被束缚在DNA上的PARP在DNA复制时会使DNA复制停滞，进一步导致BER受制。此时，细胞会激发同源重组修复，BRCA1、BRCA2和其他称为“类BRCA”的蛋白在同源重复修复中起到重要作用。因此在BRCA突变的癌细胞中，同源重组修复则无法进行。再加上PARP的功能受到了抑制，使癌细胞只能进行容易出错的DNA双链修复方式，导致癌细胞死亡。 PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。 因此，有必要开发新型的PARP抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与PARP相关的肿瘤疾病。 " 海思科医药集团股份有限公司 （以下简称“海思科”或“公司”）成立于2000年，是一家集新药研发、生产制造、销售等业务于一体的多元化、专业化医药集团上市公司。公司的研发实力在化学制药行业中名列前茅，系肠外营养细分领域产品线最全的领军企业，也在肝病治

 近日，百济神州再公开其双功能EGFR PROTAC降解剂专利，该专利（WO2022012622）最早申请于2020年7月，通过招募E3泛素连接酶来降解EGFR，目前该靶点公开信息比较多的还有来自C4 Therapeutics的CFT8919，而在这里$BGNE主打针对所有主流EGFR突变降解，如Del19、L858R、Del19/T790M、L858R/T790M、Del19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S等。 该专利发明人包括LEI, Bailin、LIU, Huaqing、HAN, Songzhe、WANG, Zhiwei。 此前百济神州也有公开 AR靶向PROTAC专利 ，CDAC（chimeric degradation activating compound）平台产品靶点陆续揭开面纱，包括已经进入临床阶段的BTK-PROTAC。 猜得出来后面是哪几个靶点吗？(欢迎下方留言) 化合物结构通式如下： 实施例结构如下，一端依旧是Binding CRBN： 猜得出来连的像谁吗？(欢迎下方留言)

 近日， 迪哲医药 公示启动 DZD8586 美国健康人I期临床试验（ NCT05176873 ），该研究实际启动于2021年12月9日，计划招募64位健康受试者用于安全性、耐受性和PK特征的评价研究。 _________ 2021.11.08 迪哲医药提交国内临床试验申请，待默示许可； 2022.01.05 迪哲医药公告在国内临床试验申请获得批准，即将启动用于复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)治疗的临床研究。 DZD8586是一个口服高选择性，具有血脑屏障穿透性的小分子靶向抑制剂，旨在开发用于治疗 中枢神经系统淋巴瘤 在内的血液肿瘤疾病。 2020年迪哲医药曾申请过一个 BTK抑制剂 的专利（ WO2021136219 ），其中实施例1-15主要参照了OSI Pharma（acquired by Astellas Pharma Inc. in 2010） ACK1抑制剂 专利报道结构，其他实施例则在此基础上有所改动，具体结构举例如下： 而在PCNSL领域，目前仅有ONO的Tirabrutinib 在日本获批该适应症，附 Tirabrutinib文献 一篇： Tirabrutinib (Velexbru®) is an orally administered, small molecule, Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor being developed by Ono Pharmaceutical and its licensee Gilead Sciences for the treatment of autoimmune disorders and haematological malignancies. Tirabrutinib irreversibly and covalently binds to BTK in B cells and inhibits aberrant B cell receptor signalling in B cell-related cancers and autoimmune diseases. In March 2020, oral tirabrutinib was approved in Japan for the treatment of recurrent

 近些年抗肿瘤新药研发中有时会在传统首次人体试验之后（或当中）融合扩展队列研究，该研究具有快速招募和获得信息不断变化等特点，为提示研发者此类研究设计和实施过程中的风险和挑战以及风险管理等问题，药审中心组织制定了《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。        特此通告。 国家药监局药审中心 2021年12月22日   抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）  一、引言  抗肿瘤药是全球创新药研发的热点。为满足肿瘤患者的临床用药迫切需求，适当加快抗肿瘤药临床试验进程，近年来抗肿瘤药的临床试验设计类型和方法在不断创新。  传统的首次人体（First in Human, FIH）试验的主要目的是对药物的安全耐受性和药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特征等进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持。近些年，抗肿瘤药研发中有时会在传统 FIH 试验之后（或当中）融合扩展队列（Expansion Cohorts）研究，即“FIH 扩展队列研究”，对药物的抗肿瘤活性、安全性、PK 和患者群体等不同方面进行早期探索，旨在无缝衔接临床试验进程，以加快抗肿瘤创新药研发。  FIH 扩展队列研究具有快速招募和获得信息不断变化等特点，使得较多受试者可能暴露于疗效未知和/或毒性特征尚未明确的药物下，且基于研究计划和研发目的的不同，这类研究可能入组几百例或更多的受试者。为了降低此类研究的风险和充分保护受试者，应制定详细的风险管理计划并严格执行，快速评估新收集的数据，向研究者、伦理委员会（Ethics Committee, EC）和监管机构等及时报告，必要时及时进行研究方案修订。  本指导原则旨在指出抗肿瘤药 FIH扩展队列研究需考虑进行风险管理，同时为此类研究的设计和实施提供总体建议等。  本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着科学技术的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice, GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ Internat