近日，广东东阳光药业申请最新SGLT1抑制剂专利——《吡喃葡萄糖基衍生物及其用途》，而鉴于以往上市公司东阳光药和关联方广东东阳光药业的合作关系，若后续开发顺利，怕是又要以大手笔从后者购入。
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本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT1）抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物及其药学上可接受的盐或立体异构体,进一步涉及含有该衍生物的药物组合物，本发明涉及所述化合物及其药物组合物用于制备治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的药物的用途。
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该专利公示通式如下：
目前临床在研的产品除SGLT2抑制剂外，还有SGLT1/2双重抑制剂，当然也有单靶点的SGLT1抑制剂，目前最快的均处在I期临床阶段，如JT的JT-662、苏州亚宝的SY008和SY009、Lexicon的LX2761。
其中Lexicon的SGLT1抑制剂LX2761结构式如下图：
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糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时，需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈类、一葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP一IV（二肽基肽酶抑制剂等。然而，目前这些降血糖药都存在欠缺，双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，格列奈类使用不当也会引起低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加，a一葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPP彐V抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此，迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。
研宄发现，葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类，一类是钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependentglucosetransporters，SGLTs)，另一类是葡萄糖转运蛋白(glucosetransporters，GLUTs)。SGLTs的两个主要家族成员为SGI-TI和SGLT2。SGLTI主要分布在小肠、肾脏、心脏和气管中，主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管的S3阶段中，少量表达于心脏和气管，以钠一葡萄糖2：I的比率转运葡萄糖和半乳糖。
SGLT2主要分布在肾脏中，主要表达于肾近曲小管的Sl节段中，以钠一葡萄糖1：1的比率转运葡萄糖。在生物体里，SGI-Ts以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，同时消耗能量，ifijGLUTs以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。研宄表明，血浆葡萄糖通常在肾脏的肾小球中过滤并有90％的葡萄糖在肾小管近端Sl段被SGLT2主动转运至上皮细胞中，10％的葡萄糖在肾小管远端S3段被SGLTI主动转运至上皮细胞中，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT转运至周围毛细管网中，完成了肾小管对葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是调控细胞糖代谢的第一道关卡，也是能有效治疗糖尿病的理想靶点。抑制SGLTs不会影响正常葡萄糖反调节机制而造成低血糖风险，同时通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，能促使肥胖症患者的体重下降。研宄还发现，SGL'「s抑制剂作用机制不依赖于胰岛俨细胞功能异常或者胰岛素抵抗的程度，因此，其效果不会随着阝一细胞的功能衰竭或者严重胰岛素抵抗而下降。它可以单独使用，也可以和其他的降血糖药联合治疗，通过机制互补而更好的发挥降糖作用。因此，SG上Ts抑制剂是理想的新型降血糖药。
此外，研究还发现SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。如视网膜病变、神经病、肾病，葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs抑制剂亦可与现有的治疗药物联合亻吏用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。
目前，研宄主要聚焦于发现选择性的SGLT2抑制剂，临床试验中的大多数SGLTs抑制剂，如Dapagl1f10zin（达格列净）、canagllflonn（卡格列净）和empagliflozin（恩格列净），均是选择性的SGLT2抑制剂。然而，最近的临床试验结果表明，抑制剂可表现出甴抑制葡萄糖重吸收所提供更大的益处（美国专利申请公开号US20凵02巧9）。据报道，先天性SGLTI异常的病人中，存在葡萄糖和半乳糖的吸收不足，这为通过抑制SGLTI活性减少碳水化合物的吸收提供事实依据。另外，在OLE]F大鼠和患有链脲酶诱导的糖尿病症状的大鼠中，SGLTI的mRNA和蛋白增加，并且葡萄糖吸收加快。因此，阻断SGLTI活性可抑制碳水化合物如葡萄糖在小肠的吸收，防止血糖水平的升高。尤其是，基于上述机理来延迟葡萄糖的吸收，可有效得使餐后高血糖止常化。此外，SGLTI抑制剂还具有提高胰高血糖素样肽一1(GLP-l)的水平(Moriya,R.等,AmJPhysiolEndorino1Metab，297：E1358一E1365（2009））。
综上所述，SGLTs抑制剂，特别是具有优良SGLTI抑制活性的化合物作为新型的糖尿病治疗药物有着良好的开发前景。
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