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泽璟医药KRAS G12C抑制剂专利公开《环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用》

 近日泽璟医药开发的KRAS G12C抑制剂专利公开,名为《环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用》(WO2021078312),该专利最早申请于2019年10月,发明人为吕彬华 LV, Binhua/崔大为 CUI, Dawei/刘连军 LIU, Lianjun/韩涛 HAN, Tao/王润卿 WANG, Runqing/倪沛钟 NI, Peizhong/盛泽林 SHENG, Zelin。

结构通式如下:

专利结构通式

实施例举例:

专利实施例举例

对照组采用了Mirati Therapeutics的adagrasib:

生物活性部分数据

肺癌是人类癌症致死的重要原因之一。按照细胞类型肺癌可以分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC占所有肺癌患者的85%。据统计2016年全球NSCLC的市场约为209亿美元,其中美国市场占据一半,其次是日本、德国和中国。从现有趋势来看,非小细胞肺癌市场保持着持续增长,预计2023年全球市场将达到540亿美元(Nature,2018;553(7689):446-454)。

目前NSCLC的主要治疗用药分为化疗药物、分子靶向药物以及肿瘤免疫疗法等。其中化疗药物主要包括吉西他滨、紫杉醇以及铂类药物等,但是这类药物普遍具有选择性差、毒性大从而导致比较强烈的毒副作用。近年来,分子靶向药物因其选择性较高、毒副作用相对较小,能够实现精准治疗等明显优势从而逐渐成为研究热点。现有的NSCLC分子靶向药物包括EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Dacomitinib、Icotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等),ALK抑制剂(如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奥卡替尼等),以及VEGFR抑制剂(Sorafenib、Regorafenib、Cabozantinib、Sunitinib、多纳非尼等)(Current Medicinal Chemistry,2019,26,1-39)。

在肺癌病患里面,经常检测到KRAS突变,约占所有致癌基因突变的32%。其中KRAS G12C突变在NSCLC里面占所有致癌基因突变的44%。到目前为止,市场上仍然没有针对KRAS G12C突变的药物被批准上市。

由于KRAS G12C靶蛋白在病理学上与多种疾病相关,因此目前还需要新型的KRAS G12C抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的KRAS G12C抑制剂可以对KRAS G12C突变导致的癌症等疾病更有效治疗,以及减少脱靶效应的潜力,因而具有更迫切的临床需求。

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