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加科思公开KRAS G12C抑制剂专利《KRAS突变蛋白抑制剂》

 近日, 加科思 公开其 KRAS G12C抑制剂 专利《KRAS突变蛋白抑制剂》,本发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂,具有良好的抑制肿瘤增长的活性,并且具有良好的安全性。该专利要求 2019年8月 申请的专利202010781563.4优先权。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下,另外 正大天晴 以及 贝达药业专利 此前已报道。 加科思专利对标的化合物为 MRTX-849 ,结构如下图: 加科思的KRAS G12C抑制剂专利要求的结构通式如下: 其中部分结构如下图: NCI-H1373异种移植肿瘤模型药效实验结果如下,部分发明实施例的肿瘤抑制效果优于MRTX849: “ RAS代表一组189个氨基酸的单体球状蛋白质(21kDa分子量),其与质膜密切相关的,并且其结合GDP或GTP任一者。RAS起着分了开关的作用。当RAS含有结合的GDP时,其处于休眠或关闭位置并且是“无活性的”。当细胞暴露于某些促进生长的刺激物时,RAS被诱导将其结合的GDP交换为GTP。在结合GTP的情形下,RAS被“开启”,并且能够与其它蛋白质(其“下游靶标”)相互作用并将它们激活CRAS蛋白本身将GTP水解回到GDP从而使其自身变成关闭状态的固有能力非常低。关闭RAS需要被称作GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白,其与RAS相互作用,并大大地加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回到GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的长时间激活,并因此向细胞发出信号,告诉其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂,所以过度活跃的RAS信号传导可能最终会导致癌症。 在结构上,RAS蛋白含有G结构域,所述结构域负责RAS的酶促活性一鸟嘌呤核苷酸结合及水解(GTP酶反应〕。其还含有被称为CAAX盒的C末端延伸区,所述延伸区可以被翻译后修饰,并且负责将蛋白质靶向细胞膜。G结构域大小为约21一25kDa,并且其含有磷酸结合环(P环)。P环代表核苷酸在蛋白质中结合的袋,并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分,所述保守氨基酸残基是核苷酸结合及水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和賴氨酸《6)。G结构域还含有所谓的开关1(残基30一40)和开关Il(残基60一76冫区,这两者都是蛋白质的动态部分,其常常被表示为“弹簧加载”机制,这是因为它们能够在休眠与加载状态之间切换。

正大天晴公开KRas G12C抑制剂专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》

 近日, 正大天晴/ 南京顺欣制药 公开 KRas G12C抑制剂 专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》,本申请涉及哒嗪酮并嘧啶类衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及其作为KRas G12C抑制剂在治疗癌症中的用途。本申请要求于 2019年08月14日 向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910749791.0号中国专利申请、2019年09月28日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910928635.0号中国专利申请和2020年01月19日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202010060070.1号中国专利申请的权益。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下,另外 贝达药业专利 此前已报道。 而正大天晴公示结构通式如下图: “ Ras基因是重要的原癌基因,因发现于大鼠肉瘤病毒而得名,其编码的Ras蛋白定位于细胞膜内侧,能与GTP/GDP结合并可在GTP酶激活蛋白(GAP)的协助下水解GTP。通过在活性(GTP结合型)和非活性(GDP结合型)构象之间相互转化,Ras蛋白控制着生长因子和细胞因子等信号传递过程中的“开”与“关”,在细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程中起重要作用(Bos J L等人,Cell,2007,129(5):865-877)。人类Ras基因家族有三个成员:哈维大鼠肉瘤病毒致癌同源物(HRas)、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(NRas)和克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRas),其中KRas主要在肠、肺和胸腺中表达(Rajalingam K等人,Biochim Biophys Acta,2007,1773(8):1177-1195)。 研究表明,超过30%的人类肿瘤中存在Ras基因突变,其中KRas突变约占86%(Riely G J等人,Proc Am Thorac Soc,2009,6(2):201-205)。对于KRas突变,12位甘氨酸(G12)的突变约占80%,而G12C突变(12位甘氨酸突变为半胱氨酸)大约占G12全部突变的14%(Prior I A等人,Cancer Res,2012,72(10):2457-2467;Hobbs G A等人,Cancer Cell,2016,29(3):251-253)。G12处突变会降低GAP的催化活性,最终促使Ras持续激活,使之无法

凯复生物提交首个抗肿瘤新药KF-0210临床申请

 近日,国家药品监督管理局药品审评中心公示 凯复(苏州)生物 提交 KF-0210 临床申请,根据此前报道,KF-0210为 凯复独立研发的 EP4拮抗剂 ,可以通过激活先天免疫反应 (innate immune system),抑制髓来源的抑制性细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(M2TAMs)和调节性T细胞(Tregs),从而改变免疫抑制性肿瘤微环境,实现对肿瘤的杀伤。此前已公示 澳洲单药及联合阿替利珠单抗的I期临床 :A Study of KF-0210 in Advanced Solid Tumors Patients(NCT04713891)。 凯复生物制药其他在研项目包括 JAK3抑制剂(KF-0229)、RET抑制剂 等,此外,还建立AHTS药物筛选和优化平台,该平台可以直接评估小分子化合物对靶标蛋白的亲和力(Kd),一个AHTS工作站每天可以筛选多达150个药库,相当于25万个化合物,能够有效加快新药的开发。 苏州凯复生物制药有限公司(Keythera Pharmaceuticals, 以下简称“凯复生物”)于 2020年10月完成近亿元A轮融资 ,投资方是元禾原点、怀格资本、聚明创投。本轮投资主要是为了研发新药,推动临床申报进程,构建研发管线等,公开信息显示其股东为Camphor/Keythera Pharmaceuticals (HK) Limited。 凯复生物是一家立足于中国,具有全球视野的新药研发公司。创始团队曾长期在先灵宝雅(Schering-Plough)、默沙东(Merck & Co.) 等知名跨国药企从事研发和管理工作,具备国际一流的小分子药物源头创新能力和丰富的临床前及临床开发经验。创业的海外团队及本土团队在新药研发方面有着丰富的经验 。凯复立足中国和亚太地区, 通过从早期到后期的临床在研产品的开发和引进全球已上市的成熟产品 ,将最尖端的创新疗法带给患者。 凯复制药创始人/ 富坤投资合伙人  邓永奇先生 凯复生物成立于2018年,坐落于中国苏州纳米园,是由资深留美归国团队所创立的一家专业从事创新药物研发的生物医药公司,旨在开发创新疗法以解决中国及全球未满足的医疗需求。凯复生物拥有国际顶尖水平的专业技术人员和管理人员,计划在开发自研新药产品管线同时,逐步建立起内部新药筛选平台和药物评价技术平台,以期打造公司长远创新力的基石。

广东东阳光药业申请SGLT1抑制剂专利,难道又要流进东阳光药?

 近日, 广东东阳光药业 申请最新 SGLT1抑制剂 专利——《吡喃葡萄糖基衍生物及其用途》,而鉴于以往 上市公司东阳光药 和关联方广东东阳光药业的合作关系,若后续开发顺利,怕是又要以大手笔从后者购入。 “ 本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT1)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物及其药学上可接受的盐或立体异构体,进一步涉及含有该衍生物的药物组合物,本发明涉及所述化合物及其药物组合物用于制备治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的药物的用途。 ” 该专利公示通式如下: 化合物结构通式 实施例1/3/4结构 目前临床在研的产品除SGLT2抑制剂外,还有SGLT1/2双重抑制剂,当然也有单靶点的SGLT1抑制剂,目前最快的均处在I期临床阶段,如 JT的JT-662 、 苏州亚宝的SY008和SY009 、 Lexicon的LX2761 。 其中Lexicon的SGLT1抑制剂LX2761结构式如下图: 苏州亚宝专利公布的SGLT1抑制剂结构如下: 根据广东东阳光药业专利公布的数据中实施例1/3/4的 SGLT1抑制活性IC50分别为0.22nM/0.25nM/1.18nM (此前Lexicon报道 LX2761对SGLT1/2抑制作用IC50值分别为2.2nM和2.7nM ),对SD大鼠血糖的影响试验中,给药0.1mg/kg,降糖率分别为31.28%/29.42%/26.25%. “ 糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病,糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时,需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈类、一葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP一IV(二肽基肽酶抑制剂等。然而,目前这些降血糖药都存在欠缺,双胍类会引起乳酸中毒,磺酰脲类会引起严重的低血糖,格列奈类使用不当也会引起低血糖,胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加,a一葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢,DPP彐V抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此,迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。 研宄发现,葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质,葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类,一类是钠依赖性

鑫开元医药HDAC抑制剂专利公开

 近日,北京鑫开元医药科技有限公司公开HDAC抑制剂专利——《具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途》,本发明属于药物技术领域,具体涉及具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途。 该专利申请于2020年12月,公开于2021年1月,提前公开仅用时2个月。 HDAC体外活性测试: (A<50nM,50nM≤B≤500 nM,500nM<C) 化合物2、化合物6、化合物7、化合物8、化合物12、化合物13、化合物14、化合物19和化合物23对HDAC的抑制能力最强。 “ 癌症是威胁人类健康的重大疾病之一,目前主要治疗方式有药物治疗、手术治疗和放射治疗,其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞,故常导致严重的副作用,而靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点,能准确的作用于肿瘤,极大的提高了治疗水平并降低了不良反应率。 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是重要研究的表观遗传学靶点之一,分为Zn2+依耐性和NAD+依耐性,人体内组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)协作以维持正常的组蛋白乙酰化水平。其中,组蛋白去乙酰化酶通过参与移除组蛋白N-乙酰化赖氨酸的乙酰基,使染色质变得紧密,抑制转录发生。在肿瘤细胞中,组蛋白去乙酰化酶过度表达,使得组蛋白过度去乙酰化,抑制细胞周期抑制因子p21的表达,降低了肿瘤抑制因子p53的稳定性,促进了血管生成的HIF-1(缺氧诱导因子)和VEGF(血管内皮生长因子)表达水平的升高。 因此,迫切需要确定一种能够抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的化合物,制备该化合物对研究肿瘤药物的开发具有重要的意义。 针对上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途,该化合物特异性高、副作用低,通过抑制HDAC活性达到治疗肿瘤的目的,可应用于对于肿瘤药物的开发,对于肿瘤的预防和治疗具有重要意义。 ”

诺诚健华TYK2抑制剂专利公开

 近日, 诺诚健华TYK2抑制剂 专利公开——《heterocyclic compounds for mediating tyrosine kinase 2 activity》,该类产品临床主要开发用于治疗 自身免疫性疾病 ,目前诺诚健华产品线中公布该靶点产品代号为 ICP-332 ,目前尚处于 临床前 研究阶段。 _____________________ 2021.2.26更新: 诺诚健华提交TYK2抑制剂ICP-332临床试验申请 。 “ICP-332是一种更为高效、高选择性的新型TYK2抑制剂,对TYK2具有强效抑制活性。ICP-332对JAK2的选择性高达约400倍,可减低因JAK2抑制所致贫血不良反应。ICP-332将用于治疗银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、狼疮及特应性皮炎等免疫炎症性疾病。” 根据专利内容看,诺诚健华TYK2抑制剂化合物通式如下: 翻阅文献也能看到一些类似这类结构的报道,比如 辉瑞的JAK1/TYK2抑制剂Brepocitinib(PF-06700841,化合物23) : 专利实施例报道化合物结构较多,仅选取部分结构如下: 活性数据如下:

科伦博泰公开STING激动剂专利——《苯并噻吩类化合物及其制备方法和用途 发明领域》

 近日, 科伦博泰 公开 STING激动剂 专利——《苯并噻吩类化合物及其制备方法和用途 发明领域》,该专利申请于 2019年4月30日 ,这类化合物对STING信号通路具有很强的激动作用,因此 具有更好的肿瘤治疗效果 。本发明的化合物还具有多种优异性质,例如良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)和良好的安全性。 “ STING(Stimulator of interferon gene,干扰素基因刺激蛋白)也被称为TMEM173、MPYS、MITA或者ERIS,是免疫反应中重要的信号分子。当STING受到配体(例如源于细菌的环二核苷酸(cyclic dinucleotide,CDN))刺激活化时,会上调IRF3和NF-κB信号通路。具体而言就是活化的STING招募细胞质中的TANK结合激酶(TBK1),介导TBK1对IRF3的磷酸化,从而导致干扰素和其它细胞因子的生成。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白,具有调节免疫功能、增强疫苗作用、抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡等功能(Nature,2008,455,674-678;Science Signaling,2012,5,ra20)。此外,STING蛋白还参与肿瘤免疫、自身免疫性炎症、自噬等多种病理和生理过程。STING介导的I型干扰素信号通路是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞浸润的关键步骤,而在肝细胞癌、胃癌及结直肠癌等多种肿瘤组织中,STING低表达促进肿瘤免疫耐受和/或免疫逃逸的发生。大量研究表明,STING激动剂具有显著抗肿瘤活性。例如,STING激动剂(ADU-S100)在小鼠模型中能够抑制二次接种移植瘤的生长,长时间逆转肿瘤免疫耐受现象,抑制肿瘤复发。 目前,已公开的STING激动剂主要是具有环二核苷酸类似物结构的化合物。如MIW815(ADU-S100)已进入临床1期, 另外,陆续有研究机构公开了非环二核苷酸结构的STING激动剂。WO2018067423公开了一类苯并噻吩类化合物,作为STING激动剂,其用于细胞增殖相关的疾病(如癌症)的治疗。WO2018234805、WO2018234807和WO2018234808也公开了一类杂环化合物,其可以调节或激活人STING蛋白,用于多种疾病(包括癌症)的治疗。 因此,STING激动剂作为药物在医药行业具有良好的应用前

恒瑞公开“KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备治疗疼痛的药物中的用途”专利

本发明属于医药领域,涉及一种KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途。 疼痛指一种人的官能性或实质性的感受。疼痛的分类较为复杂,按照病因分类主要分为外伤性疼痛,病理性疼痛,代谢性疾病引起的疼痛,神经源性疼痛,组织、器官畸形引起的疼痛,心理性疼痛,复合因素引起的疼痛;按照病程分类主要可分为短暂性疼痛,急性疼痛,慢性疼痛;按照疼痛程度分类可分为微痛,轻痛,甚痛,剧痛;按照解剖部位主要可分为头痛,颌面部痛,项枕部疼痛,颈肩痛,上肢痛,胸部痛,腹痛,腰腿痛;按照疼痛发生部位和引起原因等可分为末梢性疼痛,中枢性疼痛,心理性疼痛。疼痛性疾病的病因复杂,表现的症状各异,患者对疼痛耐受的程度和治疗的反应个体差异很大,目前临床常用治疗疼痛的药物主要有抗炎镇痛药,麻醉性镇痛药,局部麻醉药,抗癫痫药,抗抑郁药物等,虽然用于镇痛的药物较多,但是依然存在着便秘、呼吸抑制、镇静和嗜睡、呕心和呕吐、急性中毒、身体依赖和耐药性、精神依赖等问题。 阿片类药物是临床常用的镇痛药物,尤其是重度疼痛和晚期癌症患者的治疗中占据重要位置,主要通过作用于阿片类受体产生镇痛作用。阿片类受体是G蛋白偶联受体超家族的一员,参与镇痛、抑制肠胃蠕动、呼吸抑制、心肌保护、免疫反应等多种生理活动。一般认为阿片受体可以分为4种亚型:μ阿片受体(MOR),δ阿片受体(DOR),κ阿片受体(KOR)和阿片样受体-1(ORL-1)。研究发现,MOR受体与吗啡肽1的结合能力最强,因此临床上使用的阿片类镇痛剂主要为MOR激动剂,有吗啡、曲马多、芬太尼、羟考酮等,但是长期使用该类药物会造成镇痛耐受,依赖和成瘾等严重副作用,目前正在进行III期临床的MOR激动剂有Trevena Inc公司正在开发的TRV-130。WO2017063509公开了一种新的MOR激动剂,其结构如下所示: WO2012129495公开了一种结构类似的MOR激动剂。 基于对阿片类受体各亚型结构与功能认识的研究,打破了以前一般认为针对单一阿片受体的高选择性配体会有高活性低毒副作用,现在更多研究发现高选择性激动剂反而会增强副作用。研究认为不同亚型的阿片受体之间存在不同程度的结构或功能上的相互作用,共同参与镇痛等生理活动。Fujita-Hamabe等人的研究证实(Journal of Pharmacy and Pharma

正大天晴公布新型抗乙肝用核衣壳抑制剂专利及部分实施例结构

本申请主张如下2个优先权:首个中国申请日2017年11月16日;第二个中国申请日2018年04月16日。 据WHO统计,目前全世界约有2.4亿人感染HBV(乙型肝炎病毒),每年直接或间接地导致约68万人死亡。中国是乙肝大国,感染人口七千多万。长期感染HBV可导致肝衰竭、肝硬化和肝癌等恶性疾病。(World Health Organization,Hepatitis B:World Health Organization Fact Sheet(2016).) 目前被许可用于治疗慢性乙肝的常规药物只有核苷(酸)类化合物和干扰素两类。核苷(酸)类药物,如拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦(酯)等,可以抑制HBV DNA复制,但这类药物并不能清除cccDNA,停药后往往出现病情反弹。患者需长期用药,部分患者容易出现耐药现象。干扰素类药物能部分激活病人的免疫系统,通过人体自身免疫作用抑制乙肝病毒,但这类药物副作用较大,患者耐受性不足,更为严重的是不同人群对干扰素治疗的应答率存在显著差异,但总体上看应答率较低(通常低于30%)(Nat.Rev.Gastro.Hepat.8(2011),275-284)。 HBV感染的病人,在宿主的肝细胞核内形成稳定的共价闭合环状DNA,即cccDNA,作为HBV不断复制的模板。所有次基因组的RNA(sgRNA)和前基因组的RNA(pgRNA)均由cccDNA转录形成。出细胞核后,sgRNA翻译成X蛋白和其他三个包膜蛋白,pgRNA翻译成核心蛋白和病毒聚合酶。pgRNA与核心蛋白在聚合酶的作用下发生自组装,形成包裹了核衣壳的RNA。在核衣壳内,pgRNA逆转录成负链的DNA,并由此进一步合成出DNA正链,形成rcDNA。核衣壳包裹的rcDNA一方面重新脱壳进入细胞核,进一步使cccDNA扩增;另一方面重新与包膜蛋白结合,通过内质网释放出细胞,形成新的HBV。在HBV的复制循环中,核衣壳的的合成是HBV基因组复制过程中的关键一步,病毒DNA的合成只能特异性的发生在核衣壳的内部。核衣壳的组装是限制HBV多样性的一个进化制约过程,即使对细微的分子干扰也非常敏感。对于开发新的针对不同乙肝病毒基因型和耐药菌株的疗法,作用于核衣壳的合成和降解过程的靶标极具前景。一些与核衣壳相关的抗HBV化合物已被报道。NVR 3-778(WO 2015109130A1

Aclaris用于治疗自身免疫疾病的MK2抑制剂专利《吡啶酮-吡啶基化合物及其用途》

 2013年,Aclaris(阿克拉里斯医疗)率先在美国申请吡啶酮-吡啶基化合物专利,2014年该专利进入中国,2018年专利公开,2021年初尚处于实质审查阶段。 在比较抑制剂在阻断p38/MK2相对于p38/PRAK诱导HSP-27衍生的肽底物的磷酸化的效能的酶测定中评价了化合物的新的MK2底物选择性抑制机制,使用p38α/MK2和p38α/PRAK级联测定形式评价了化合物对激活的磷酸化p38α的抑制能力。 “ 本公开内容提供了用于治疗p38激酶介导的疾病(例如淋巴瘤和自身炎症性疾病,包括类风湿性关节炎)的甲基/氟‑吡啶基‑甲氧基取代的吡啶酮‑吡啶基化合物和氟‑嘧啶基‑甲氧基取代的吡啶酮‑吡啶基化合物,其具有式(I)的结构:,其中R1、R2、R3、R4、R5和X如详细描述中所定义;包含至少一种所述化合物的药物组合物;以及使用所述化合物用于治疗p38激酶介导的疾病的方法。 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是使用磷酸化级联反应传递和传送外部刺激以产生对环境协调的细胞反应的保守的酶家族。MAPK是调节诸如基因表达、有丝分裂、分化及细胞存活/细胞凋亡的细胞活性的脯氨酸引导的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶。迄今为止,已鉴定了四种不同类别的哺乳动物MAPK:细胞外信号传导激酶(ERK1和ERK2)、c-jun N末端激酶-1(JNK1-3)、p38MAPK(p38α、p38β、p38γ及p38δ)及ERK5。通过协同的双特异性MAPKK对TXY激活基序中Thr和Tyr残基的双磷酸化作用激活MAPK,其中在ERK、JNK和p38MAPK中,X分别为Glu、Pro和Gly。MAPK彼此60-70%相同,但它们的激活环序列和大小方面存在差异。激活环邻近酶活性位点,且激活环的磷酸化使得酶重新定位活性位点残基至底物结合和催化的最佳方向。MAPK的下游底物包括丝裂原活化蛋白激酶激活的蛋白(MAPKAP)激酶和转录因子,其磷酸化直接或间接地调节几个点的基因表达,包括转录、核输出及mRNA的稳定性和翻译。MAPK激活的细胞影响包括炎症、细胞凋亡、分化及增殖。 不同的基因编码人体内的四种p38MAPK激酶:p38α、p38β、p38γ及p38δ。在4个亚型间观察到了显著的氨基酸序列同源性,所述亚型具有60%-75%的整体序列同一性,在激酶结构域内具有>90%的同一性。观察到了组织选择性表达