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百济神州TYK2抑制剂专利公开/Beigene's new TYK2 inhibitor patent

 近日, 百济神州 公开了新的《 TYK2抑制剂 》化合物专利(WO2021170046),该专利国际申请日为2020年2月,目前在研进度最快的来自百时美施贵宝的TYK2抑制剂Deucravacitinib,已在银屑病III期临床中击败此前已上市的阿普拉司特/Apremilast,但外界对于此类全新机制的TYK2抑制剂仍有一定的安全性担忧,正如近来托法替布/Tofacitinib安全性问题再度引起FDA注意和警告一样。 Deucravacitinib及专利通式和部分实施例结构如下所示: Deucravacitinib及专利通式和部分实施例结构 检索公开信息结果可见两家国内企业公示布局该产品: 诺诚健华已于2020年公开相关专利 ,并于 2021年8月完成ICP-332首位患者给药 。 微芯生物CS-43001尚处于临床前研究阶段。 “JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种蛋白。目前已批准上市的两代JAK抑制剂主要抑制JAK1、JAK2和JAK3三个家族亚型。因此,生物制药行业开始把目光瞄准酪氨酸激酶2(TYK2),寄望于该靶点不同的细胞通路作用,希望其能最大程度地减少潜在的副作用,并使所需的药理作用最大化。 除此之外,TYK2的选择性抑制作用有望为多种疾病提供治疗益处,例如银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎(RA)、癌症和糖尿病等。” ——摘自 医药经济报 李勇文章

华海药业/华汇拓医药公开小分子PD-1/PD-L1抑制剂专利

  近日, 华海药业/华汇拓医药 公开小分子PD-1/PD-L1抑制剂专利——《一种PD-1/PD-L1抑制剂及其制备方法和用途》(WO2021147940),提供了作为PD-L1抑制剂的化合物及其制备方法和用途。还提供了所述化合物或其药物组合物在制备药物中的用途,该药物用于预防和治疗与PD-L1相关的疾病。 附此前 东阳光  /  贝达药业  / 豪森药业 相关专利报道。 专利通式及实施例和INCB086550 1. 本发明化合物对人程序性死亡受体(PD-1)及人程序性死亡受体配体(PD-L1)的结合具有明显的抑制作用,其体外活性的半抑制浓度(IC50)检测均小于10nM,阳性药 BMS202 的IC50值为16.61纳摩尔每升(nM)。 本发明化合物对人程序性死亡受体(PD-1)及人程序性死亡受体配体(PD-L1)的结合具有明显的抑制活性,且抑制活性明显高于BMS202。 2. 本发明的化合物具有较好的代谢特征及生物利用度。 3. 实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物15、实施例化合物23、实施例化合物27和实施例化合物30在50毫克每公斤(mg/kg)的给药浓度下 对肿瘤生长抑制率分别为82%、78%、85%、86%、81%、80%和79% ,而PD-L1抗体在5毫克每公斤(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率只有65%,说明本发明实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物15、实施例化合物23、实施例化合物27和实施例化合物30在 小鼠结肠癌MC38-hPD-L1模型 中有着比对照组人程序性死亡受体配体(PD-L1)抗体更有效的肿瘤生长抑制作用。 4. 实施例化合物2、实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物13、实施例化合物19、实施例化合物21、实施例化合物24、实施例化合物26和实施例化合物30的半数致死剂量(LD50)均大于1000毫克每公斤(mg/kg),与对照组小鼠比较,给药组小鼠自给药日起14天内均 未见体重及行为异常 ,说明本发明实施例化合物2、实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物13、实施例化合物19、实施例化合物21、实施例化合物24、实施例化合物26和实施例化合物30安全性好。 以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明, 凡在本发

豪森药业公开PD-L1小分子抑制剂专利——《联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用》

 近日, 豪森药业 公开了 PD-L1小分子抑制剂 专利——《联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用》( WO2021136354 ),涉及联苯类衍生物抑制剂及其在制备治疗 癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病 药物中的用途,发明人:曾蜜 ZENG, Mi,高鹏 GAO, Peng,祁文杰 QI, Wenjie,李剑 LI, Jian,程宇 CHENG, Yu,王婷 WANG, Ting,包如迪 BAO, Rudi。 附此前 东阳光  /  贝达药业 相关专利报道。 图:通式、实施例及对照结构式 试验结论:以上数据显示本发明实施例化合物对MC38-hPDL1细胞C57小鼠皮下移植瘤具有较强的抑制作用。 “ 免疫系统在控制癌症等多种疾病中发挥重要的作用。然而,肿瘤细胞会通过各种途径逃避免疫攻击或者抑制免疫系统的激活。阻断免疫抑制检查点的信号传递,如程序性细胞死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)被证明是一种有潜力的治疗方式。 PD-1为CD28超家族成员,是免疫细胞特别是细胞毒T细胞表面的免疫抑制性受体。PD-1具有两个配体PD-L1和PD-L2,其中PD-L1,细胞程序性死亡受体-配体1,在多种细胞中均有表达,如巨噬细胞和树突状细胞,并在肿瘤细胞上普遍高表达。PD-L1通过与PD-1结合发挥免疫抑制作用并使肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤,抑制T细胞的激活和相应细胞因子的产生,减弱感染性免疫和肿瘤免疫,促进感染性疾病以及肿瘤的进展。使用PD-L1抑制剂如抗体或小分子抑制剂可解除PD-L1的免疫抑制作用,促进肿瘤被免疫清除,从而达到治疗肿瘤的效果。 PD-1/PD-L1是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点,其单抗药物应答之广度、深度和持久性均十分罕见,目前临床上已有多个PD-1/PD-L1单抗药物上市,并取得的巨大的成功。PD-L1抑制剂可用于治疗包括非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌等几乎所有重大癌症,具有巨大的临床应用价值。 PD-L1抑制剂从大分子到小分子正成为一种新的研发趋势和热点,小分子抑制剂从给药方式到生产成本都具有许多天然优势,具有取代抗体大分子的潜力,目前包括BMS和Incyte等公司在内的国外药企均在积极进行PD-L1小分子抑制剂的开发。 BMS公司开发的口服小分子抑制剂目前处于临床前研究阶段,已连续发表数篇专利,Inc

国家药监局国家知识产权局发布《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)》

国家药监局 国家知识产权局关于发布《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)》的公告(2021年第89号 )   根据《中华人民共和国专利法》,国家药监局、国家知识产权局组织制定了《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)》,经国务院同意,现予发布,自发布之日起施行。   特此公告。   附件: 1.药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行) 2.《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)》政策解读 国家药品监督管理局 国家知识产权局 2021年7月4日 附件1 药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行) 第一条 为了保护药品专利权人合法权益,鼓励新药研究和促进高水平仿制药发展,建立药品专利纠纷早期解决机制,制定本办法。 第二条 国务院药品监督管理部门组织建立 中国上市药品专利信息登记平台 ,供药品上市许可持有人登记在中国境内注册上市的药品相关专利信息。 未在中国上市药品专利信息登记平台登记相关专利信息的,不适用本办法。 第三条 国家药品审评机构负责建立并维护中国上市药品专利信息登记平台,对已获批上市药品的相关专利信息予以公开。 第四条 药品上市许可持有人在获得药品注册证书后30日内,自行登记药品名称、剂型、规格、上市许可持有人、相关专利号、专利名称、专利权人、专利被许可人、专利授权日期及保护期限届满日、专利状态、专利类型、药品与相关专利权利要求的对应关系、通讯地址、联系人、联系方式等内容。相关信息发生变化的,药品上市许可持有人应当在信息变更生效后30日内完成更新。 药品上市许可持有人对其登记的相关信息的真实性、准确性和完整性负责,对收到的相关异议,应当及时核实处理并予以记录。登记信息与专利登记簿、专利公报以及药品注册证书相关信息应当一致;医药用途专利权与获批上市药品说明书的适应症或者功能主治应当一致;相关专利保护范围覆盖获批上市药品的相应技术方案。相关信息修改应当说明理由并予以公开。 第五条 化学药上市许可持有人可在中国上市药品专利信息登记平台登记药物活性成分化合物专利、含活性成分的药物组合物专利、医药用途专利。 第六条 化学仿制药申请人提交药品上市许可申请时,应当对照已在中国上市药品专利信息登记平台公开的专利信息,针对被仿制药每一件相关的药品专利作出声明。声明分为四类: 一类声明:中国上市药品专利信息登记平台中没有被仿制药的相关专

复宏汉霖公开《一种抗Claudin18.2单克隆抗体、其制备方法及用途》专利

 近日, 复宏汉霖 公开《一种抗Claudin18.2单克隆抗体、其制备方法及用途》专利(WO2021115303),该专利最早申请于 2019年11月 。涉及一种 人源化抗Claudin18.2单克隆抗体 、其制备方法及用途,编码该抗体的核酸分子,表达该抗体的表达载体、宿主细胞,以及含有该抗体的药物组合物。该抗体单独或与抗Her2抗体和/或IL15等其他药剂联合用于制备抗癌药物的用途。 根据实施例结果显示: 人源化抗体h20D5、h20D5-1、h20D5-2、h20D5-3、h20D5-3mu、阳性对照抗体IMAB362的EC50值分别为1.37、1.77、0.97、0.89和2.42μg/ml。结果表明,抗Claudin18.2抗体h20D5、h20D5-1、h20D5-2、h20D5-3、h20D5-3mu与细胞表面表达的Claudin18.2具有很强的亲和力,其中改造后的亲和力成熟抗体h20D5-3mu与抗原的亲和力最高。 在抗体h20D5、IMAB362和曲妥珠单抗的对比实验中,三者的EC50值分别为0.15、1.78和0.23nM(图2)。在抗体IMAB362、h20D5-3和h20D5-3mu的对比实验中,三者的EC50值分别为1.06、0.047和0.025nM。结果表明,与对照抗体相比,本发明的抗Claudin18.2抗体h20D5、h20D5-3和h20D5-3mu对Claudin18.2-NΜGC4靶细胞均显示出较强的ADCC活性。 “ Claudin是最先由Shorichiro Tsukita等人发现的一个蛋白质家族,是形成细胞紧密连接的重要组成部分,其建立了细胞旁屏障,控制细胞之间分子的流动。Claudin的跨膜结构域在细胞质中包括N端和C端。不同的Claudin蛋白在不同的组织上表达,其改变的功能与各自组织的癌症形成有关。已显示Claudin-1表达在结肠癌,Claudin-18在胃癌,Claudin-10在肝细胞癌中具有预后价值。UgurSahin等确定紧密连接分子Claudin-18的同工型2(CLDN18.2)为高度选择性的细胞谱系标记,其在正常组织中的表达严格限于胃粘膜分化的上皮细胞,而在胃干细胞区却不存在。Claudin 18.2保留在恶性转化中,并在大部分原发性胃癌及其转移后癌症类型中表达。另外在胰腺癌、食道癌、卵巢癌和肺癌

润石医药/中科院上海药物所启动FGFR/RET抑制剂SYHA1815治疗晚期恶性实体瘤患者的Ⅰ期临床试验

 近日, 润石医药/中科院上海药物研究 所公示启动FGFR/RET抑制剂 SYHA1815 治疗晚期恶性实体瘤患者的Ⅰ期临床试验(CTR20211200),主要目的为在晚期实体瘤受试者中,评估不同剂量SYHA1815片的安全性和耐受性(观察剂量限制性毒性DLT,探索最大耐受剂量MTD),探索II期临床试验推荐剂量(RP2D)。 根据公示内容,入组患者为组织学或细胞学确认不可切除局部晚期或转移性实体瘤(甲状腺癌、非小细胞肺癌、胃癌[包括胃食管结合部癌]、结直肠癌、胰腺癌、软组织肉瘤等),经标准治疗失败(疾病进展或不能耐受),或无可选择的标准治疗或拒绝标准治疗;排除既往曾经使用过含 RET/FGFR制剂或 以RET/FGFR为主要靶点的口服多靶点小分子激酶抑制剂。 临床试验PI为吉林省肿瘤医院程颖主任。 SYHA1815为石药集团的润石医药/中科院上海药物研究联合开发,石药集团对该产品的定位主要为 肺癌 以及 胃癌 的治疗,此前已有获批上市的RET抑制剂包括Blueprint/基石药业的普拉替尼(Pralsetinib)以及Loxo/礼来的Selpercatinib。 根据中科院上海药物所的专利公开情况可见,2017年胡有洪 HU, Youhong/耿美玉 GENG, Meiyu/任文明 REN, Wenming/丁健 DING, Jian/官晓聪 GUAN, Xiaocong/艾菁 AI, Jing/王浪 WANG, Lang/彭霞 PENG, Xia/刘杨 LIU, Yang/戴阳 DAI, Yang/曾丽敏 ZENG, Limin等人发明了《含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途》(WO2018149382),部分具备 FGFR/RET抑制活性 的结构式如下: WO2018149382专利报道结构式 HuFGFR267(10 nM)对FGFR1/RET/KDR抑制剂率分别为77.7%/87.6%/45.1%,而Ponatinib为79.5%/87.5%/85.3%。 同年SHEN JINGKANG沈竞康/DING JIAN丁健/GENG MEIYU耿美玉/XIONG BING熊兵/AI JING艾菁/MA YUCHI马宇驰/DAI YANG戴阳等人申请《含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途》(CN108570053),部分具备 FGFR/RET抑制活

海思科公开KRAS G12C抑制剂专利——《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》

 近日,四川 海思科 制药公开了一项专利《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》(WO2021093758),本发明的目的之一在于提供一种 KRAS G12C蛋白的抑制剂 ,该专利要求的优先权最早申请于 2019年11月 。 附: 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 / 信达生物 / 泽璟医药 专利公开内容报道 本发明涉及通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、共晶或药学上可接受的盐,及其中间体和制备方法,以及在制备预防或治疗与KRAS G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用。 结构通式: 结构通式 实施例化合物: 实施例结构式 体外活性数据: 本发明实施例化合物具有 良好的抑制KRAC G12C激酶活性作用 ,本发明实施例 化合物4-1 对 人肝微粒主要代谢酶亚型无明显抑制 (IC 50大于10μM),且与MRTX849相比,对CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4-M亚型代谢酶的抑制作用明显降低;与MRTX849相比,本发明实施例 化合物4-1对hERG钾通道电流抑制作用明显降低 。 [1123] 表2抑制KRAC G12C激酶的IC  50 值 [1124] [表0002] 序号 化合物编号 IC  50 (μM) 1 化合物4-1 0.041 2 化合物5-1 0.008 3 化合物6-1 0.050 4 化合物8-1 0.027 5 化合物9-2 0.010 [1143] 表4化合物对hERG钾通道电流抑制的IC  50 值 [1144] [表0003] 化合物编号 IC  50 (μM) 化合物4-1 4.51 MRTX849 1.60 “ RAS蛋白由RAS基因(Rat Sarcoma viral oncogene)表达,是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,属于GTP酶(水解活性较弱)。RAS蛋白存在于两种不同的状态:非活性的的GDP结合状态和活性的GTP结合状态。激活态的RAS蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导,对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。RAS信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF,可导致GDP-GTP交换)或者GTP酶活化蛋白(GAP,可导致RAS蛋白由活化态转变为失活态)的调节,突变型RAS蛋白可致对GAP的抵抗导致RAS蛋白处于持续

泽璟医药KRAS G12C抑制剂专利公开《环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用》

 近日 泽璟医药 开发的 KRAS G12C抑制剂 专利公开,名为《环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用》(WO2021078312),该专利最早申请于 2019年10月 ,发明人为吕彬华 LV, Binhua/崔大为 CUI, Dawei/刘连军 LIU, Lianjun/韩涛 HAN, Tao/王润卿 WANG, Runqing/倪沛钟 NI, Peizhong/盛泽林 SHENG, Zelin。 附: 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 / 信达生物 专利公开内容报道 结构通式如下: 专利结构通式 实施例举例: 专利实施例举例 对照组采用了Mirati Therapeutics的adagrasib: 生物活性部分数据 ” 肺癌是人类癌症致死的重要原因之一。按照细胞类型肺癌可以分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC占所有肺癌患者的85%。据统计2016年全球NSCLC的市场约为209亿美元,其中美国市场占据一半,其次是日本、德国和中国。从现有趋势来看,非小细胞肺癌市场保持着持续增长,预计2023年全球市场将达到540亿美元(Nature,2018;553(7689):446-454)。 目前NSCLC的主要治疗用药分为化疗药物、分子靶向药物以及肿瘤免疫疗法等。其中化疗药物主要包括吉西他滨、紫杉醇以及铂类药物等,但是这类药物普遍具有选择性差、毒性大从而导致比较强烈的毒副作用。近年来,分子靶向药物因其选择性较高、毒副作用相对较小,能够实现精准治疗等明显优势从而逐渐成为研究热点。现有的NSCLC分子靶向药物包括EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Dacomitinib、Icotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等),ALK抑制剂(如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奥卡替尼等),以及VEGFR抑制剂(Sorafenib、Regorafenib、Cabozantinib、Sunitinib、多纳非尼等)(Current Medicinal Chemistry,2019,26,1-39)。 在肺癌病患里面,经常检测到KRAS突变,约占所有致癌基因突变的32%。其中KRA

信达生物公开其Kras G12C抑制剂专利《新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂及其制备方法和用途》

 近日,信达生物公开其Kras G12C抑制剂专利(WO2021068898),申请号为201910959491.5的发明专利申请以及2019年11月15日在中国提交的,名称为“新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂及其制备方法和用途”、申请号为201911120362.3的发明专利申请的优先权,发明人:张龙/ZHANG, Long、宋国伟/SONG, Guowei、杨智亮YANG, Zhiliang。 附: 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 专利公开内容报道 本发明属于医药化学领域,涉及一种新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂,其制备方法,包含其的药物组合物,及其医药用途,特别是在制备用于预防和/或治疗至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的药物和/或用于诊断上述疾病的造影剂和/或示踪剂中的用途。 “ RAS代表一组具有189个氨基酸(21kDa分子量)的彼此密切相关的单体球状蛋白质,其与质膜相关联并结合GDP或GTP。RAS发挥分子开关的作用。当RAS包含已结合的GDP时,其处于静止或关闭位置,并且是“非活性的”。当对暴露于某些促生长刺激条件下的细胞产生应答时,诱导RAS以便将其已结合的GDP交换成GTP。在已结合GTP的情况下,将RAS“开启”并能够使其与其他蛋白质(其“下游靶标”)相互作用且加以激活。RAS蛋白本身具有非常低的将GTP水解回GDP,从而将自身转变为关闭状态的固有能力。将RAS关闭需要被称为GTP酶激活蛋白(GAP)的外源性蛋白质,其与RAS相互作用并极大地加速了由GTP向GDP的转化。影响RAS与GAP相互作用或者影响RAS将GTP转化回GDP的任何突变都将造成蛋白质的长期激活以及因此而传导至细胞的长期信号,该信号命令细胞持续生长和分裂。由于这些信号造成细胞生长和分裂,因此过度活跃的RAS信号传导可能最终导致癌症。 关于RAS蛋白抑制剂的研究一直以来都存在很大挑战,究其原因主要在于RAS和GDP、GTP之间的亲和性很强,能够达到皮摩尔级别,并且细胞内GTP浓度较高,因此竞争性抑制剂难于减弱RAS蛋白与GTP的结合;同时,RAS蛋白的表面比较平滑,缺少有效的小分子结合位点。RAS蛋白多年来一直被认为是"不可成药"的靶点。持续新技术的出现促进了针对RAS靶点的新治疗方法的出现。目前,针对RAS靶点信号通路抑制剂的

百济神州AR靶向PROTAC专利公开《DEGRADATION OF ANDROGEN RECEPTOR (AR) BY CONJUGATION OF AR ANTAGONISTS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE》

 近日, 百济神州 公开了其双功能 AR PROTAC 降解剂专利公开,该专利( WO2021058017 )最早申请于2019年9月,通过招募E3泛素连接酶来降解AR。 化合物结构通式: 实施例结构摘取部分如下: 根据此前 Arvinas 报道: ARV-110 robustly degrades AR in all cell lines tested, with an observed halfmaximal degradation concentration (DC50) of ~1 nM . “ Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) is a novel strategy for selective knockdown of target proteins by small molecules (Sakamoto KM et al., Proc Natl Acad Sci 2001, 98: 8554–9.; Sakamoto K.M. et al., Methods Enzymol. 2005; 399: 833‐847. ) . PROTAC utilizes the Ubiquitin‐protease system to target a specific protein and induce its degradation in the cell (Zhou P. et al., Mol Cell. 2000; 6 (3) : 751‐756; Neklesa T.K. et al., Pharmacol Ther. 2017; 174: 138‐144; Lu M. et al., Eur J Med Chem. 2018; 146: 251‐259; ) . The normal physiological function of the Ubiquitin-protease system is responsible for clearing denatured, mutated, or harmful proteins in cells. The normal physiological function of the Ubiquitin-protease system is responsible

百济神州《INHIBITORS OF KRAS G12C》专利公开

 近日,百济神州KRAS G12C抑制剂专利(WO2021058018)公开,专利最早申请于2019年9月,涉及KRAS G12C突变蛋白抑制剂,可用于治疗KRAS G12C介导的疾病。 此前已有 贝达药业 、 正大天晴 以及 加科思 等公司公开相关专利。 百济神州专利报道通式结构如下: 部分实施例结构如下: 体外IC50值结果如下: Example No. IC  50  (nM) Example No. IC  50  (nM) 1 3280 29 2.42 2 46000 30 15 3 23700 31 301 5 56.1 32 39.5 6 27.7 33 22.4 7 174 34 505 8 495 35 256 9 265 36 238 10 415 37 27.9 11 170 38 1570 12 379 40 1510 15 492 (P1) ; 5.27 (P2) 41 77.2 16 5650 (P1) ; 256 (P2) 42 9980 17 2200 (P1) ; 949 (P2) 44 9010 18 1560 45 12.6 19 976 46 172 20 2880 47 102 21 92.5 50 6.16 22 9.63 51 16.1 23 28.1 52 8.51 24 101 53 14.9 25 3.27 54 639 26 1080 55 <5.1 27 3720 56 941 28 178 ” RAS is one of the most well-known oncogene. In human, three RAS genes (HRAS, KRAS and NRAS) encode four highly homologous RAS proteins (HRAS, KRAS-4A, KRAS-4B and NRAS) . RAS proteins are small GTPases, they function as binary molecular switches that involved in transduction of extracellular growth and differentiation signaling. RAS generally cycles between a

加科思公开KRAS G12C抑制剂专利《KRAS突变蛋白抑制剂》

 近日, 加科思 公开其 KRAS G12C抑制剂 专利《KRAS突变蛋白抑制剂》,本发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂,具有良好的抑制肿瘤增长的活性,并且具有良好的安全性。该专利要求 2019年8月 申请的专利202010781563.4优先权。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下,另外 正大天晴 以及 贝达药业专利 此前已报道。 加科思专利对标的化合物为 MRTX-849 ,结构如下图: 加科思的KRAS G12C抑制剂专利要求的结构通式如下: 其中部分结构如下图: NCI-H1373异种移植肿瘤模型药效实验结果如下,部分发明实施例的肿瘤抑制效果优于MRTX849: “ RAS代表一组189个氨基酸的单体球状蛋白质(21kDa分子量),其与质膜密切相关的,并且其结合GDP或GTP任一者。RAS起着分了开关的作用。当RAS含有结合的GDP时,其处于休眠或关闭位置并且是“无活性的”。当细胞暴露于某些促进生长的刺激物时,RAS被诱导将其结合的GDP交换为GTP。在结合GTP的情形下,RAS被“开启”,并且能够与其它蛋白质(其“下游靶标”)相互作用并将它们激活CRAS蛋白本身将GTP水解回到GDP从而使其自身变成关闭状态的固有能力非常低。关闭RAS需要被称作GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白,其与RAS相互作用,并大大地加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回到GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的长时间激活,并因此向细胞发出信号,告诉其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂,所以过度活跃的RAS信号传导可能最终会导致癌症。 在结构上,RAS蛋白含有G结构域,所述结构域负责RAS的酶促活性一鸟嘌呤核苷酸结合及水解(GTP酶反应〕。其还含有被称为CAAX盒的C末端延伸区,所述延伸区可以被翻译后修饰,并且负责将蛋白质靶向细胞膜。G结构域大小为约21一25kDa,并且其含有磷酸结合环(P环)。P环代表核苷酸在蛋白质中结合的袋,并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分,所述保守氨基酸残基是核苷酸结合及水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和賴氨酸《6)。G结构域还含有所谓的开关1(残基30一40)和开关Il(残基60一76冫区,这两者都是蛋白质的动态部分,其常常被表示为“弹簧加载”机制,这是因为它们能够在休眠与加载状态之间切换。

正大天晴公开KRas G12C抑制剂专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》

 近日, 正大天晴/ 南京顺欣制药 公开 KRas G12C抑制剂 专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》,本申请涉及哒嗪酮并嘧啶类衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及其作为KRas G12C抑制剂在治疗癌症中的用途。本申请要求于 2019年08月14日 向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910749791.0号中国专利申请、2019年09月28日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910928635.0号中国专利申请和2020年01月19日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202010060070.1号中国专利申请的权益。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下,另外 贝达药业专利 此前已报道。 而正大天晴公示结构通式如下图: “ Ras基因是重要的原癌基因,因发现于大鼠肉瘤病毒而得名,其编码的Ras蛋白定位于细胞膜内侧,能与GTP/GDP结合并可在GTP酶激活蛋白(GAP)的协助下水解GTP。通过在活性(GTP结合型)和非活性(GDP结合型)构象之间相互转化,Ras蛋白控制着生长因子和细胞因子等信号传递过程中的“开”与“关”,在细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程中起重要作用(Bos J L等人,Cell,2007,129(5):865-877)。人类Ras基因家族有三个成员:哈维大鼠肉瘤病毒致癌同源物(HRas)、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(NRas)和克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRas),其中KRas主要在肠、肺和胸腺中表达(Rajalingam K等人,Biochim Biophys Acta,2007,1773(8):1177-1195)。 研究表明,超过30%的人类肿瘤中存在Ras基因突变,其中KRas突变约占86%(Riely G J等人,Proc Am Thorac Soc,2009,6(2):201-205)。对于KRas突变,12位甘氨酸(G12)的突变约占80%,而G12C突变(12位甘氨酸突变为半胱氨酸)大约占G12全部突变的14%(Prior I A等人,Cancer Res,2012,72(10):2457-2467;Hobbs G A等人,Cancer Cell,2016,29(3):251-253)。G12处突变会降低GAP的催化活性,最终促使Ras持续激活,使之无法

凯复生物提交首个抗肿瘤新药KF-0210临床申请

 近日,国家药品监督管理局药品审评中心公示 凯复(苏州)生物 提交 KF-0210 临床申请,根据此前报道,KF-0210为 凯复独立研发的 EP4拮抗剂 ,可以通过激活先天免疫反应 (innate immune system),抑制髓来源的抑制性细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(M2TAMs)和调节性T细胞(Tregs),从而改变免疫抑制性肿瘤微环境,实现对肿瘤的杀伤。此前已公示 澳洲单药及联合阿替利珠单抗的I期临床 :A Study of KF-0210 in Advanced Solid Tumors Patients(NCT04713891)。 ———————————— 2021年国内临床《一项多中心、开放的I期临床研究,评价KF-0210在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性》启动,主要研究者北京肿瘤医院沈琳主任。 凯复生物制药其他在研项目包括 JAK3抑制剂(KF-0229)、RET抑制剂 等,此外,还建立AHTS药物筛选和优化平台,该平台可以直接评估小分子化合物对靶标蛋白的亲和力(Kd),一个AHTS工作站每天可以筛选多达150个药库,相当于25万个化合物,能够有效加快新药的开发。 苏州凯复生物制药有限公司(Keythera Pharmaceuticals, 以下简称“凯复生物”)于 2020年10月完成近亿元A轮融资 ,投资方是元禾原点、怀格资本、聚明创投。本轮投资主要是为了研发新药,推动临床申报进程,构建研发管线等,公开信息显示其股东为Camphor/Keythera Pharmaceuticals (HK) Limited。 凯复生物是一家立足于中国,具有全球视野的新药研发公司。创始团队曾长期在先灵宝雅(Schering-Plough)、默沙东(Merck & Co.) 等知名跨国药企从事研发和管理工作,具备国际一流的小分子药物源头创新能力和丰富的临床前及临床开发经验。创业的海外团队及本土团队在新药研发方面有着丰富的经验 。凯复立足中国和亚太地区, 通过从早期到后期的临床在研产品的开发和引进全球已上市的成熟产品 ,将最尖端的创新疗法带给患者。 凯复制药创始人/ 富坤投资合伙人  邓永奇先生 凯复生物成立于2018年,坐落于中国苏州纳米园,是由资深留美归国团队所创立的一家专业从事创新药物研发的生物医药公司,旨在

广东东阳光药业申请SGLT1抑制剂专利,难道又要流进东阳光药?

 近日, 广东东阳光药业 申请最新 SGLT1抑制剂 专利——《吡喃葡萄糖基衍生物及其用途》,而鉴于以往 上市公司东阳光药 和关联方广东东阳光药业的合作关系,若后续开发顺利,怕是又要以大手笔从后者购入。 “ 本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT1)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物及其药学上可接受的盐或立体异构体,进一步涉及含有该衍生物的药物组合物,本发明涉及所述化合物及其药物组合物用于制备治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的药物的用途。 ” 该专利公示通式如下: 化合物结构通式 实施例1/3/4结构 目前临床在研的产品除SGLT2抑制剂外,还有SGLT1/2双重抑制剂,当然也有单靶点的SGLT1抑制剂,目前最快的均处在I期临床阶段,如 JT的JT-662 、 苏州亚宝的SY008和SY009 、 Lexicon的LX2761 。 其中Lexicon的SGLT1抑制剂LX2761结构式如下图: 苏州亚宝专利公布的SGLT1抑制剂结构如下: 根据广东东阳光药业专利公布的数据中实施例1/3/4的 SGLT1抑制活性IC50分别为0.22nM/0.25nM/1.18nM (此前Lexicon报道 LX2761对SGLT1/2抑制作用IC50值分别为2.2nM和2.7nM ),对SD大鼠血糖的影响试验中,给药0.1mg/kg,降糖率分别为31.28%/29.42%/26.25%. “ 糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病,糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时,需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈类、一葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP一IV(二肽基肽酶抑制剂等。然而,目前这些降血糖药都存在欠缺,双胍类会引起乳酸中毒,磺酰脲类会引起严重的低血糖,格列奈类使用不当也会引起低血糖,胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加,a一葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢,DPP彐V抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此,迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。 研宄发现,葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质,葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类,一类是钠依赖性

鑫开元医药HDAC抑制剂专利公开

 近日,北京鑫开元医药科技有限公司公开HDAC抑制剂专利——《具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途》,本发明属于药物技术领域,具体涉及具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途。 该专利申请于2020年12月,公开于2021年1月,提前公开仅用时2个月。 HDAC体外活性测试: (A<50nM,50nM≤B≤500 nM,500nM<C) 化合物2、化合物6、化合物7、化合物8、化合物12、化合物13、化合物14、化合物19和化合物23对HDAC的抑制能力最强。 “ 癌症是威胁人类健康的重大疾病之一,目前主要治疗方式有药物治疗、手术治疗和放射治疗,其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞,故常导致严重的副作用,而靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点,能准确的作用于肿瘤,极大的提高了治疗水平并降低了不良反应率。 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是重要研究的表观遗传学靶点之一,分为Zn2+依耐性和NAD+依耐性,人体内组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)协作以维持正常的组蛋白乙酰化水平。其中,组蛋白去乙酰化酶通过参与移除组蛋白N-乙酰化赖氨酸的乙酰基,使染色质变得紧密,抑制转录发生。在肿瘤细胞中,组蛋白去乙酰化酶过度表达,使得组蛋白过度去乙酰化,抑制细胞周期抑制因子p21的表达,降低了肿瘤抑制因子p53的稳定性,促进了血管生成的HIF-1(缺氧诱导因子)和VEGF(血管内皮生长因子)表达水平的升高。 因此,迫切需要确定一种能够抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的化合物,制备该化合物对研究肿瘤药物的开发具有重要的意义。 针对上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途,该化合物特异性高、副作用低,通过抑制HDAC活性达到治疗肿瘤的目的,可应用于对于肿瘤药物的开发,对于肿瘤的预防和治疗具有重要意义。 ”

诺诚健华TYK2抑制剂专利公开,2021年7月正式启动临床

 近日, 诺诚健华TYK2抑制剂 专利公开——《heterocyclic compounds for mediating tyrosine kinase 2 activity》,该类产品临床主要开发用于治疗 自身免疫性疾病 ,目前诺诚健华产品线中公布该靶点产品代号为 ICP-332 ,目前尚处于 临床前 研究阶段。 _____________________ 2021.2.26更新: 诺诚健华提交TYK2抑制剂ICP-332临床试验申请 。 2021.7.27更新: 诺诚健华启动TYK2抑制剂ICP-332临床试验 CTR20211781 。 “ICP-332是一种更为高效、高选择性的新型TYK2抑制剂,对TYK2具有强效抑制活性。ICP-332对JAK2的选择性高达约400倍,可减低因JAK2抑制所致贫血不良反应。ICP-332将用于治疗银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、狼疮及特应性皮炎等免疫炎症性疾病。” 根据专利内容看,诺诚健华TYK2抑制剂化合物通式如下: 翻阅文献也能看到一些类似这类结构的报道,比如 辉瑞的JAK1/TYK2抑制剂Brepocitinib(PF-06700841,化合物23) : 专利实施例报道化合物结构较多,仅选取部分结构如下: 活性数据如下: