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华海药业/华汇拓医药公开小分子PD-1/PD-L1抑制剂专利

  近日,华海药业/华汇拓医药公开小分子PD-1/PD-L1抑制剂专利——《一种PD-1/PD-L1抑制剂及其制备方法和用途》(WO2021147940),提供了作为PD-L1抑制剂的化合物及其制备方法和用途。还提供了所述化合物或其药物组合物在制备药物中的用途,该药物用于预防和治疗与PD-L1相关的疾病。

附此前东阳光 / 贝达药业 / 豪森药业相关专利报道。

专利通式及实施例和INCB086550

1. 本发明化合物对人程序性死亡受体(PD-1)及人程序性死亡受体配体(PD-L1)的结合具有明显的抑制作用,其体外活性的半抑制浓度(IC50)检测均小于10nM,阳性药BMS202的IC50值为16.61纳摩尔每升(nM)。本发明化合物对人程序性死亡受体(PD-1)及人程序性死亡受体配体(PD-L1)的结合具有明显的抑制活性,且抑制活性明显高于BMS202。

2. 本发明的化合物具有较好的代谢特征及生物利用度。

3. 实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物15、实施例化合物23、实施例化合物27和实施例化合物30在50毫克每公斤(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率分别为82%、78%、85%、86%、81%、80%和79%,而PD-L1抗体在5毫克每公斤(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率只有65%,说明本发明实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物15、实施例化合物23、实施例化合物27和实施例化合物30在小鼠结肠癌MC38-hPD-L1模型中有着比对照组人程序性死亡受体配体(PD-L1)抗体更有效的肿瘤生长抑制作用。

4. 实施例化合物2、实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物13、实施例化合物19、实施例化合物21、实施例化合物24、实施例化合物26和实施例化合物30的半数致死剂量(LD50)均大于1000毫克每公斤(mg/kg),与对照组小鼠比较,给药组小鼠自给药日起14天内均 未见体重及行为异常,说明本发明实施例化合物2、实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物13、实施例化合物19、实施例化合物21、实施例化合物24、实施例化合物26和实施例化合物30安全性好。

以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明保护的范围之内。

癌症是严重威胁人类健康的疾病之一,癌症的预防和治疗已成为非常重要的公共健康问题。与手术治疗、放射治疗和化学药物治疗一道,肿瘤免疫治疗作为四大肿瘤治疗方法之一,目前被认为是十分具有潜力的肿瘤治疗手段。免疫检查点抑制剂是该领域的热门研究方向并取得了重大的临床研究进展,为抗击癌症提供了新型武器。当今PD-1/PD-L1是最热门的免疫检查点之一。

PD-1(CD279)程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子;PD-1由288个氨基酸组成,属于免疫球蛋白CD28超家族。其在活化的T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞以及抗原提呈细胞等多种免疫细胞表面均有表达,且在肿瘤患者体内活化的T细胞表面表达上调。其对应的受体PD-L1(B7-H1,CD274)主要表达于多种肿瘤细胞、T细胞、APC和非造血细胞中。PD-1和PD-L1的相互作用会抑制T细胞激活,这对于维持正常集体的免疫耐受至关重要。机体内肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子,肿瘤细胞会高表达PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中PD-1/PD-L1信号通路持续激活,T细胞功能被抑制,造成肿瘤细胞的免疫逃逸。

目前针对阻断这一信号通路的多个抗体已获批准,多项研究证实这些抗体在多种肿瘤中有效,如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胃癌、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤等。

综上所述,PD-1/PD-L1/PD-L2信号通路的阻断剂在临床肿瘤免疫治疗中取得了令人欣喜的治疗效果。虽目前已经成功发展了针对部分癌症的单克隆抗体,但其研发成本高,不稳定且有潜在的免疫原性副作用,作用于PD-1/PD-L1的小分子抑制剂受到了越来越多的关注。

本发明提供一种具有抑制PD-1/PD-L1相互作用的结构通式(I)的化合物,以及其立体异构体及可药用盐,其制备方法、药物组合物和其在预防和治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病药物中的用途。

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