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 近日， 广东东阳光药业 申请最新 SGLT1抑制剂 专利——《吡喃葡萄糖基衍生物及其用途》，而鉴于以往 上市公司东阳光药 和关联方广东东阳光药业的合作关系，若后续开发顺利，怕是又要以大手笔从后者购入。 “ 本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT1）抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物及其药学上可接受的盐或立体异构体,进一步涉及含有该衍生物的药物组合物，本发明涉及所述化合物及其药物组合物用于制备治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的药物的用途。 ” 该专利公示通式如下： 化合物结构通式 实施例1/3/4结构 目前临床在研的产品除SGLT2抑制剂外，还有SGLT1/2双重抑制剂，当然也有单靶点的SGLT1抑制剂，目前最快的均处在I期临床阶段，如 JT的JT-662 、 苏州亚宝的SY008和SY009 、 Lexicon的LX2761 。 其中Lexicon的SGLT1抑制剂LX2761结构式如下图： 苏州亚宝专利公布的SGLT1抑制剂结构如下： 根据广东东阳光药业专利公布的数据中实施例1/3/4的 SGLT1抑制活性IC50分别为0.22nM/0.25nM/1.18nM （此前Lexicon报道 LX2761对SGLT1/2抑制作用IC50值分别为2.2nM和2.7nM ），对SD大鼠血糖的影响试验中，给药0.1mg/kg，降糖率分别为31.28%/29.42%/26.25%. “ 糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时，需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈类、一葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP一IV（二肽基肽酶抑制剂等。然而，目前这些降血糖药都存在欠缺，双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，格列奈类使用不当也会引起低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加，a一葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPP彐V抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此，迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。 研宄发现，葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类，一类是钠依赖性

 近日，北京鑫开元医药科技有限公司公开HDAC抑制剂专利——《具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途》，本发明属于药物技术领域，具体涉及具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途。 该专利申请于2020年12月，公开于2021年1月，提前公开仅用时2个月。 HDAC体外活性测试： （A＜50nM，50nM≤B≤500 nM，500nM＜C） 化合物2、化合物6、化合物7、化合物8、化合物12、化合物13、化合物14、化合物19和化合物23对HDAC的抑制能力最强。 “ 癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前主要治疗方式有药物治疗、手术治疗和放射治疗，其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，故常导致严重的副作用，而靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低了不良反应率。 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是重要研究的表观遗传学靶点之一，分为Zn2+依耐性和NAD+依耐性，人体内组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰基转移酶（HAT）协作以维持正常的组蛋白乙酰化水平。其中，组蛋白去乙酰化酶通过参与移除组蛋白N-乙酰化赖氨酸的乙酰基，使染色质变得紧密，抑制转录发生。在肿瘤细胞中，组蛋白去乙酰化酶过度表达，使得组蛋白过度去乙酰化，抑制细胞周期抑制因子p21的表达，降低了肿瘤抑制因子p53的稳定性，促进了血管生成的HIF-1（缺氧诱导因子）和VEGF（血管内皮生长因子）表达水平的升高。 因此，迫切需要确定一种能够抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性的化合物，制备该化合物对研究肿瘤药物的开发具有重要的意义。 针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途，该化合物特异性高、副作用低，通过抑制HDAC活性达到治疗肿瘤的目的，可应用于对于肿瘤药物的开发，对于肿瘤的预防和治疗具有重要意义。 ”

 近日， 诺诚健华TYK2抑制剂 专利公开——《heterocyclic compounds for mediating tyrosine kinase 2 activity》，该类产品临床主要开发用于治疗 自身免疫性疾病 ，目前诺诚健华产品线中公布该靶点产品代号为 ICP-332 ，目前尚处于 临床前 研究阶段。 _____________________ 2021.2.26更新： 诺诚健华提交TYK2抑制剂ICP-332临床试验申请 。 2021.7.27更新： 诺诚健华启动TYK2抑制剂ICP-332临床试验 CTR20211781 。 “ICP-332是一种更为高效、高选择性的新型TYK2抑制剂，对TYK2具有强效抑制活性。ICP-332对JAK2的选择性高达约400倍，可减低因JAK2抑制所致贫血不良反应。ICP-332将用于治疗银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、狼疮及特应性皮炎等免疫炎症性疾病。” 根据专利内容看，诺诚健华TYK2抑制剂化合物通式如下： 翻阅文献也能看到一些类似这类结构的报道，比如 辉瑞的JAK1/TYK2抑制剂Brepocitinib（PF-06700841，化合物23） ： 专利实施例报道化合物结构较多，仅选取部分结构如下： 活性数据如下：

 近日， 科伦博泰 公开 STING激动剂 专利——《苯并噻吩类化合物及其制备方法和用途 发明领域》，该专利申请于 2019年4月30日 ，这类化合物对STING信号通路具有很强的激动作用，因此 具有更好的肿瘤治疗效果 。本发明的化合物还具有多种优异性质，例如良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)和良好的安全性。 “ STING(Stimulator of interferon gene,干扰素基因刺激蛋白)也被称为TMEM173、MPYS、MITA或者ERIS，是免疫反应中重要的信号分子。当STING受到配体(例如源于细菌的环二核苷酸(cyclic dinucleotide,CDN))刺激活化时，会上调IRF3和NF-κB信号通路。具体而言就是活化的STING招募细胞质中的TANK结合激酶(TBK1)，介导TBK1对IRF3的磷酸化，从而导致干扰素和其它细胞因子的生成。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白，具有调节免疫功能、增强疫苗作用、抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡等功能(Nature,2008,455,674-678；Science Signaling,2012,5,ra20)。此外，STING蛋白还参与肿瘤免疫、自身免疫性炎症、自噬等多种病理和生理过程。STING介导的I型干扰素信号通路是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞浸润的关键步骤，而在肝细胞癌、胃癌及结直肠癌等多种肿瘤组织中，STING低表达促进肿瘤免疫耐受和/或免疫逃逸的发生。大量研究表明，STING激动剂具有显著抗肿瘤活性。例如，STING激动剂(ADU-S100)在小鼠模型中能够抑制二次接种移植瘤的生长，长时间逆转肿瘤免疫耐受现象，抑制肿瘤复发。 目前，已公开的STING激动剂主要是具有环二核苷酸类似物结构的化合物。如MIW815(ADU-S100)已进入临床1期， 另外，陆续有研究机构公开了非环二核苷酸结构的STING激动剂。WO2018067423公开了一类苯并噻吩类化合物，作为STING激动剂，其用于细胞增殖相关的疾病(如癌症)的治疗。WO2018234805、WO2018234807和WO2018234808也公开了一类杂环化合物，其可以调节或激活人STING蛋白，用于多种疾病(包括癌症)的治疗。 因此，STING激动剂作为药物在医药行业具有良好的应用前

  金瑞基业 此前已启动pan-HER抑制剂 JRF103 用于晚期实体瘤的I/II期临床，主要目的是评价JRF103片在晚期实体瘤患者的安全性和耐受性，同时评价JRF103片在晚期实体瘤患者的药代动力学特征和JRF103片的初步抗肿瘤疗效，为后续研究提供推荐剂量（0.5-24mg左右）。 根据描述以及专利公开情况，可以发现金瑞基业和明德新药联合申请的pan-HER抑制剂专利，具体结构如下，与正大天晴开发的产品一样参考了Spectrum Pharma的Poziotinib，目前已提交FDA用于经治HER2 exon 20ins突变非小细胞肺癌患者的上市申请，ORR在28%左右（BID 8mg），与Mobocertinib数据相当，略低于Amivantamab（36-40%）。 结构式参考 如同其他产品一样，式(I)化合物低剂量0.5mpk药效与参照化合物Poziotnib和式(I)化合物高剂量1.5mpk药效相当。式(I)化合物抑瘤效果显著， 药效与参考化合物Poziotinib相当 ，但是参考化合物高剂量组小鼠体重下降显著，3只小鼠体重下降超过15％，予以停药，并且全组有小鼠尿液深黄色毒性提示。式(I)化合物 对小鼠体重影响小 ，无停药，无尿液深黄色毒性提示，耐受性显著优于参考化合物。式(I)化合物起效剂量更低，耐受性更好，安全窗口更优于参考化合物Poziotinib。式(I)化合物半衰期比参考化合物更长， 口服血浆暴露量显著优于参照化合物Poziotinib和对照化合物2 。 HER受体的突变或过表达会导致下游信号通路持续和过度激活，与多种肿瘤的生成和转移相关，比如肺癌，乳腺癌，胃癌，食管癌，结直肠癌以及头颈癌等。因靶点和化合物结构特征，已上市的HER家族抑制剂都还存在各方面不足，且对EGFR/HER2 Exon20ins突变响应率极低。此外，EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性问题，始终严重影响患者的治疗及预后。目前针对EGFR/HER2 Exon20ins突变尚无批准药物，临床在研药物也都有各方面不足，存在巨大未满足的临床需求。 深圳金瑞基业针对亟待解决的临床应用需求及市场空白的状况，开发了新型的不可逆pan-HER酪氨酸激酶抑制剂 JRF103 ，对 HER1、HER2、HER4受体以及EGFRL858R、T790M、L858R&T790M 突变有显著

本发明属于医药领域，涉及一种KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途。 疼痛指一种人的官能性或实质性的感受。疼痛的分类较为复杂，按照病因分类主要分为外伤性疼痛，病理性疼痛，代谢性疾病引起的疼痛，神经源性疼痛，组织、器官畸形引起的疼痛，心理性疼痛，复合因素引起的疼痛；按照病程分类主要可分为短暂性疼痛，急性疼痛，慢性疼痛；按照疼痛程度分类可分为微痛，轻痛，甚痛，剧痛；按照解剖部位主要可分为头痛，颌面部痛，项枕部疼痛，颈肩痛，上肢痛，胸部痛，腹痛，腰腿痛；按照疼痛发生部位和引起原因等可分为末梢性疼痛，中枢性疼痛，心理性疼痛。疼痛性疾病的病因复杂，表现的症状各异，患者对疼痛耐受的程度和治疗的反应个体差异很大，目前临床常用治疗疼痛的药物主要有抗炎镇痛药，麻醉性镇痛药，局部麻醉药，抗癫痫药，抗抑郁药物等，虽然用于镇痛的药物较多，但是依然存在着便秘、呼吸抑制、镇静和嗜睡、呕心和呕吐、急性中毒、身体依赖和耐药性、精神依赖等问题。 阿片类药物是临床常用的镇痛药物，尤其是重度疼痛和晚期癌症患者的治疗中占据重要位置，主要通过作用于阿片类受体产生镇痛作用。阿片类受体是G蛋白偶联受体超家族的一员，参与镇痛、抑制肠胃蠕动、呼吸抑制、心肌保护、免疫反应等多种生理活动。一般认为阿片受体可以分为4种亚型：μ阿片受体(MOR)，δ阿片受体(DOR)，κ阿片受体(KOR)和阿片样受体-1(ORL-1)。研究发现，MOR受体与吗啡肽1的结合能力最强，因此临床上使用的阿片类镇痛剂主要为MOR激动剂，有吗啡、曲马多、芬太尼、羟考酮等，但是长期使用该类药物会造成镇痛耐受，依赖和成瘾等严重副作用，目前正在进行III期临床的MOR激动剂有Trevena Inc公司正在开发的TRV-130。WO2017063509公开了一种新的MOR激动剂，其结构如下所示： WO2012129495公开了一种结构类似的MOR激动剂。 基于对阿片类受体各亚型结构与功能认识的研究，打破了以前一般认为针对单一阿片受体的高选择性配体会有高活性低毒副作用，现在更多研究发现高选择性激动剂反而会增强副作用。研究认为不同亚型的阿片受体之间存在不同程度的结构或功能上的相互作用，共同参与镇痛等生理活动。Fujita-Hamabe等人的研究证实(Journal of Pharmacy and Pharma

本申请主张如下2个优先权：首个中国申请日2017年11月16日；第二个中国申请日2018年04月16日。 据WHO统计，目前全世界约有2.4亿人感染HBV(乙型肝炎病毒)，每年直接或间接地导致约68万人死亡。中国是乙肝大国，感染人口七千多万。长期感染HBV可导致肝衰竭、肝硬化和肝癌等恶性疾病。(World Health Organization,Hepatitis B:World Health Organization Fact Sheet(2016).) 目前被许可用于治疗慢性乙肝的常规药物只有核苷(酸)类化合物和干扰素两类。核苷(酸)类药物，如拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦(酯)等，可以抑制HBV DNA复制，但这类药物并不能清除cccDNA，停药后往往出现病情反弹。患者需长期用药，部分患者容易出现耐药现象。干扰素类药物能部分激活病人的免疫系统，通过人体自身免疫作用抑制乙肝病毒，但这类药物副作用较大，患者耐受性不足，更为严重的是不同人群对干扰素治疗的应答率存在显著差异，但总体上看应答率较低(通常低于30％)(Nat.Rev.Gastro.Hepat.8(2011)，275-284)。 HBV感染的病人，在宿主的肝细胞核内形成稳定的共价闭合环状DNA，即cccDNA，作为HBV不断复制的模板。所有次基因组的RNA(sgRNA)和前基因组的RNA(pgRNA)均由cccDNA转录形成。出细胞核后，sgRNA翻译成X蛋白和其他三个包膜蛋白，pgRNA翻译成核心蛋白和病毒聚合酶。pgRNA与核心蛋白在聚合酶的作用下发生自组装，形成包裹了核衣壳的RNA。在核衣壳内，pgRNA逆转录成负链的DNA，并由此进一步合成出DNA正链，形成rcDNA。核衣壳包裹的rcDNA一方面重新脱壳进入细胞核，进一步使cccDNA扩增；另一方面重新与包膜蛋白结合，通过内质网释放出细胞，形成新的HBV。在HBV的复制循环中，核衣壳的的合成是HBV基因组复制过程中的关键一步，病毒DNA的合成只能特异性的发生在核衣壳的内部。核衣壳的组装是限制HBV多样性的一个进化制约过程，即使对细微的分子干扰也非常敏感。对于开发新的针对不同乙肝病毒基因型和耐药菌株的疗法，作用于核衣壳的合成和降解过程的靶标极具前景。一些与核衣壳相关的抗HBV化合物已被报道。NVR 3-778(WO 2015109130A1

 2013年，Aclaris（阿克拉里斯医疗）率先在美国申请吡啶酮-吡啶基化合物专利，2014年该专利进入中国，2018年专利公开，2021年初尚处于实质审查阶段。 在比较抑制剂在阻断p38/MK2相对于p38/PRAK诱导HSP-27衍生的肽底物的磷酸化的效能的酶测定中评价了化合物的新的MK2底物选择性抑制机制，使用p38α/MK2和p38α/PRAK级联测定形式评价了化合物对激活的磷酸化p38α的抑制能力。 “ 本公开内容提供了用于治疗p38激酶介导的疾病(例如淋巴瘤和自身炎症性疾病，包括类风湿性关节炎)的甲基/氟‑吡啶基‑甲氧基取代的吡啶酮‑吡啶基化合物和氟‑嘧啶基‑甲氧基取代的吡啶酮‑吡啶基化合物，其具有式(I)的结构：，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如详细描述中所定义；包含至少一种所述化合物的药物组合物；以及使用所述化合物用于治疗p38激酶介导的疾病的方法。 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是使用磷酸化级联反应传递和传送外部刺激以产生对环境协调的细胞反应的保守的酶家族。MAPK是调节诸如基因表达、有丝分裂、分化及细胞存活/细胞凋亡的细胞活性的脯氨酸引导的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶。迄今为止，已鉴定了四种不同类别的哺乳动物MAPK：细胞外信号传导激酶(ERK1和ERK2)、c-jun N末端激酶-1(JNK1-3)、p38MAPK(p38α、p38β、p38γ及p38δ)及ERK5。通过协同的双特异性MAPKK对TXY激活基序中Thr和Tyr残基的双磷酸化作用激活MAPK，其中在ERK、JNK和p38MAPK中，X分别为Glu、Pro和Gly。MAPK彼此60-70％相同，但它们的激活环序列和大小方面存在差异。激活环邻近酶活性位点，且激活环的磷酸化使得酶重新定位活性位点残基至底物结合和催化的最佳方向。MAPK的下游底物包括丝裂原活化蛋白激酶激活的蛋白(MAPKAP)激酶和转录因子，其磷酸化直接或间接地调节几个点的基因表达，包括转录、核输出及mRNA的稳定性和翻译。MAPK激活的细胞影响包括炎症、细胞凋亡、分化及增殖。 不同的基因编码人体内的四种p38MAPK激酶：p38α、p38β、p38γ及p38δ。在4个亚型间观察到了显著的氨基酸序列同源性，所述亚型具有60％-75％的整体序列同一性，在激酶结构域内具有>90％的同一性。观察到了组织选择性表达