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复宏汉霖公开《一种抗Claudin18.2单克隆抗体、其制备方法及用途》专利

 近日,复宏汉霖公开《一种抗Claudin18.2单克隆抗体、其制备方法及用途》专利(WO2021115303),该专利最早申请于2019年11月。涉及一种人源化抗Claudin18.2单克隆抗体、其制备方法及用途,编码该抗体的核酸分子,表达该抗体的表达载体、宿主细胞,以及含有该抗体的药物组合物。该抗体单独或与抗Her2抗体和/或IL15等其他药剂联合用于制备抗癌药物的用途。

根据实施例结果显示:

  • 人源化抗体h20D5、h20D5-1、h20D5-2、h20D5-3、h20D5-3mu、阳性对照抗体IMAB362的EC50值分别为1.37、1.77、0.97、0.89和2.42μg/ml。结果表明,抗Claudin18.2抗体h20D5、h20D5-1、h20D5-2、h20D5-3、h20D5-3mu与细胞表面表达的Claudin18.2具有很强的亲和力,其中改造后的亲和力成熟抗体h20D5-3mu与抗原的亲和力最高。
  • 在抗体h20D5、IMAB362和曲妥珠单抗的对比实验中,三者的EC50值分别为0.15、1.78和0.23nM(图2)。在抗体IMAB362、h20D5-3和h20D5-3mu的对比实验中,三者的EC50值分别为1.06、0.047和0.025nM。结果表明,与对照抗体相比,本发明的抗Claudin18.2抗体h20D5、h20D5-3和h20D5-3mu对Claudin18.2-NΜGC4靶细胞均显示出较强的ADCC活性。

Claudin是最先由Shorichiro Tsukita等人发现的一个蛋白质家族,是形成细胞紧密连接的重要组成部分,其建立了细胞旁屏障,控制细胞之间分子的流动。Claudin的跨膜结构域在细胞质中包括N端和C端。不同的Claudin蛋白在不同的组织上表达,其改变的功能与各自组织的癌症形成有关。已显示Claudin-1表达在结肠癌,Claudin-18在胃癌,Claudin-10在肝细胞癌中具有预后价值。UgurSahin等确定紧密连接分子Claudin-18的同工型2(CLDN18.2)为高度选择性的细胞谱系标记,其在正常组织中的表达严格限于胃粘膜分化的上皮细胞,而在胃干细胞区却不存在。Claudin 18.2保留在恶性转化中,并在大部分原发性胃癌及其转移后癌症类型中表达。另外在胰腺癌、食道癌、卵巢癌和肺癌中也常常观察到Claudin 18.2的异位激活。研究表明,CLDN18.2在正常组织中具有高度受限的表达模式,并且在多种人类癌症中具有频繁的异位激活。Claudin蛋白与同工型2尤其是胃癌及其转移后癌症的相关性,导致抗Claudin 18.2特异性抗体的开发,作为胃癌和其他人类实体恶性肿瘤的靶向治疗。

Claudiximab是一种新型的对Claudin 18.2具有高度特异性的嵌合IgG1抗体。临床IIa期(MONO)研究旨在确定Claudiximab作为单一疗法在转移的、顽固的、复发的胃或者下食管腺癌患者中多剂量的安全性和有效性。响应率为10%,疾病控制率为30%(最佳观察的响应:PR,n=4,SD,n=8)。中位PFS为102天(95%CI,70-146天)。所有观察到的不良反应均为1-3级。最常见的3级不良反应是呕吐,31例。没有发生4级不良反应。

随后的临床IIb期(FAST)研究对Claudiximab在晚期/复发性胃食管癌患者中作为一线药进行了评估。研究包括的患者为:≥40%的肿瘤细胞表达≥2+的CLDN18.2(通过CLAUDETECT TM18.2试剂盒验证),东部合作肿瘤小组(ECOG)评分为0-1和不适应曲妥珠单抗治疗的患者。根据协议标准,有739例患者进行入组筛选,其中352例(48%)被测试为CLDN18.2阳性。其中,161例患者(胃癌80%;GEJ,16%;食管癌,4%)按1:1随机分配至一线EOX(表阿霉素50mg/m 2,奥沙利铂130mg/m 2d1,和卡培他滨625mg/m 2一天两次,d1-21,每21天一个周期),联合或不联合Claudiximab(负荷剂量800mg/m 2,然后600mg/m 2d1,每21天一个周期)。该研究有进行了延伸性探索,在第三组(N=85)研究高剂量Claudiximab(1000mg/m 2)联合EOX。该研究达到了无进展生存期(PFS)的主要终点。 与单独使用EOX相比,Claudiximab联合EOX显著改善了PFS(中位7.9vs 4.8月;HR 0.47;p=0.0001)和OS(中位13.3vs 8.4月;HR 0.51;p<0.001)。

对于CLDN18.2高表达的患者(≥70%肿瘤细胞中≥2+强度)的亚组分析,疗效更为明显(PFS,7.2vs 5.6个月;HR 0.36;p=0.0005;OS,9.0vs 16.7个月;P=0.0005;OS:9.0vs 16.7个月;HR 0.45,p<0.0005)。接受Claudiximab治疗的患者的客观反应率(ORR)也较高,为39%,而EOX组为25%。在Claudiximab组中,有8例(10.4%)达到完全响应(CR),22例(28.6%)达到部分响应(PR),34例(44.2%)具有稳定的病情(SD)。接受化疗的患者,3例(3.6%)达到了CR,18例(21.4%)达到了PR,43例(51.2%)达到了SD。接受Claudiximab治疗和化疗发生病情恶化的患者分别为5.2%和11.9%。该治疗的耐受性良好,大部分是1/2级相关的不良反应,包括呕吐、中性粒细胞减少和贫血。接受Claudiximab的患者中3/4级不良反应无明显增加。总体而言,研究组中55.8%的患者出现1/2级呕吐,10.4%的患者出现3/4级呕吐;化疗组中,34.5%的患者出现1/2级呕吐,3.6%的患者出现3/4级不良反应。呕吐的发生率和严重程度似乎与剂量有关。研究人员得出结论,Claudiximab联合一线化疗对CLDN18.2阳性胃癌和GEJ腺癌患者的PFS和OS有临床相关益处。

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