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海思科公开KRAS G12C抑制剂专利——《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》

 近日,四川 海思科 制药公开了一项专利《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》(WO2021093758),本发明的目的之一在于提供一种 KRAS G12C蛋白的抑制剂 ,该专利要求的优先权最早申请于 2019年11月 。 附: 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 / 信达生物 / 泽璟医药 专利公开内容报道 本发明涉及通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、共晶或药学上可接受的盐,及其中间体和制备方法,以及在制备预防或治疗与KRAS G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用。 结构通式: 实施例化合物: 体外活性数据: 本发明实施例化合物具有 良好的抑制KRAC G12C激酶活性作用 ,本发明实施例 化合物4-1 对 人肝微粒主要代谢酶亚型无明显抑制 (IC 50大于10μM),且与MRTX849相比,对CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4-M亚型代谢酶的抑制作用明显降低;与MRTX849相比,本发明实施例 化合物4-1对hERG钾通道电流抑制作用明显降低 。 [1123] 表2抑制KRAC G12C激酶的IC  50 值 [1124] [表0002] 序号 化合物编号 IC  50 (μM) 1 化合物4-1 0.041 2 化合物5-1 0.008 3 化合物6-1 0.050 4 化合物8-1 0.027 5 化合物9-2 0.010 [1143] 表4化合物对hERG钾通道电流抑制的IC  50 值 [1144] [表0003] 化合物编号 IC  50 (μM) 化合物4-1 4.51 MRTX849 1.60 “ RAS蛋白由RAS基因(Rat Sarcoma viral oncogene)表达,是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,属于GTP酶(水解活性较弱)。RAS蛋白存在于两种不同的状态:非活性的的GDP结合状态和活性的GTP结合状态。激活态的RAS蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导,对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。RAS信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF,可导致GDP-GTP交换)或者GTP酶活化蛋白(GAP,可导致RAS蛋白由活化态转变为失活态)的调节,突变型RAS蛋白可致对GAP的抵抗导致RAS蛋白处于持续激活状态,引起细胞不受控