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海思科公开一项PARP-PROTAC专利《一种抑制并降解PARP酶的化合物及其制备方法和药学上的应用》

 近日,四川 海思科 一项PARP降解剂的专利《一种抑制并降解PARP酶的化合物及其制备方法和药学上的应用》( CN114181196 ),”开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解 PARP 的PARP抑制剂与E3泛素连接酶的 PROTAC 化合物,用于治疗与PARP相关疾病如肿瘤。“ 专利以沙利度胺作为E3 配体,linker连接到PARP抑制剂 Olaparib 衍生物,”本发明化合物具有选择性好,药效优异,生物利用度高,低毒安全,并且具有较高的药代性能,用于治疗与PARP酶相关的疾病。“ Olaparib及专利公示化合物结果及其对乳腺瘤细胞MDA-MB-436活性测试结果 ” PARP全称为poly-ADP-ribose polymerase,即多聚ADP核糖聚合酶,参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程;该蛋白家族由17个成员组成,包括PARP1、PARP2等。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合,导致PARP蛋白无法从DNA损伤点脱落。被束缚在DNA上的PARP在DNA复制时会使DNA复制停滞,进一步导致BER受制。此时,细胞会激发同源重组修复,BRCA1、BRCA2和其他称为“类BRCA”的蛋白在同源重复修复中起到重要作用。因此在BRCA突变的癌细胞中,同源重组修复则无法进行。再加上PARP的功能受到了抑制,使癌细胞只能进行容易出错的DNA双链修复方式,导致癌细胞死亡。 PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物,此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别,引起靶向蛋白的降解,能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体,使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能,该技术近年来同时得到了广泛的关注。 因此,有必要开发新型的PARP抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物,用于治疗与PARP相关的肿瘤疾病。 " 海思科医药集团股份有限公司 (以下简称“海思科”或“公司”)成立于2000年,是一家集新药研发、生产制造、销售等业务于一体的多元化、专业化医药集团上市公司。公司的研发实力在化学制药行业中名列前茅,系肠外营养细分领域产品线最全的领军企业,也在肝病治

海思科公开KRAS G12C抑制剂专利——《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》

 近日,四川 海思科 制药公开了一项专利《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》(WO2021093758),本发明的目的之一在于提供一种 KRAS G12C蛋白的抑制剂 ,该专利要求的优先权最早申请于 2019年11月 。 附: 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 / 信达生物 / 泽璟医药 专利公开内容报道 本发明涉及通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、共晶或药学上可接受的盐,及其中间体和制备方法,以及在制备预防或治疗与KRAS G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用。 结构通式: 结构通式 实施例化合物: 实施例结构式 体外活性数据: 本发明实施例化合物具有 良好的抑制KRAC G12C激酶活性作用 ,本发明实施例 化合物4-1 对 人肝微粒主要代谢酶亚型无明显抑制 (IC 50大于10μM),且与MRTX849相比,对CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4-M亚型代谢酶的抑制作用明显降低;与MRTX849相比,本发明实施例 化合物4-1对hERG钾通道电流抑制作用明显降低 。 [1123] 表2抑制KRAC G12C激酶的IC  50 值 [1124] [表0002] 序号 化合物编号 IC  50 (μM) 1 化合物4-1 0.041 2 化合物5-1 0.008 3 化合物6-1 0.050 4 化合物8-1 0.027 5 化合物9-2 0.010 [1143] 表4化合物对hERG钾通道电流抑制的IC  50 值 [1144] [表0003] 化合物编号 IC  50 (μM) 化合物4-1 4.51 MRTX849 1.60 “ RAS蛋白由RAS基因(Rat Sarcoma viral oncogene)表达,是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,属于GTP酶(水解活性较弱)。RAS蛋白存在于两种不同的状态:非活性的的GDP结合状态和活性的GTP结合状态。激活态的RAS蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导,对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。RAS信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF,可导致GDP-GTP交换)或者GTP酶活化蛋白(GAP,可导致RAS蛋白由活化态转变为失活态)的调节,突变型RAS蛋白可致对GAP的抵抗导致RAS蛋白处于持续