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海思科公开KRAS G12C抑制剂专利——《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》

 近日,四川 海思科 制药公开了一项专利《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》(WO2021093758),本发明的目的之一在于提供一种 KRAS G12C蛋白的抑制剂 ,该专利要求的优先权最早申请于 2019年11月 。 附: 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 / 信达生物 / 泽璟医药 专利公开内容报道 本发明涉及通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、共晶或药学上可接受的盐,及其中间体和制备方法,以及在制备预防或治疗与KRAS G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用。 结构通式: 实施例化合物: 体外活性数据: 本发明实施例化合物具有 良好的抑制KRAC G12C激酶活性作用 ,本发明实施例 化合物4-1 对 人肝微粒主要代谢酶亚型无明显抑制 (IC 50大于10μM),且与MRTX849相比,对CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4-M亚型代谢酶的抑制作用明显降低;与MRTX849相比,本发明实施例 化合物4-1对hERG钾通道电流抑制作用明显降低 。 [1123] 表2抑制KRAC G12C激酶的IC  50 值 [1124] [表0002] 序号 化合物编号 IC  50 (μM) 1 化合物4-1 0.041 2 化合物5-1 0.008 3 化合物6-1 0.050 4 化合物8-1 0.027 5 化合物9-2 0.010 [1143] 表4化合物对hERG钾通道电流抑制的IC  50 值 [1144] [表0003] 化合物编号 IC  50 (μM) 化合物4-1 4.51 MRTX849 1.60 “ RAS蛋白由RAS基因(Rat Sarcoma viral oncogene)表达,是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,属于GTP酶(水解活性较弱)。RAS蛋白存在于两种不同的状态:非活性的的GDP结合状态和活性的GTP结合状态。激活态的RAS蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导,对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。RAS信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF,可导致GDP-GTP交换)或者GTP酶活化蛋白(GAP,可导致RAS蛋白由活化态转变为失活态)的调节,突变型RAS蛋白可致对GAP的抵抗导致RAS蛋白处于持续激活状态,引起细胞不受控

诺诚健华TYK2抑制剂专利公开

 近日, 诺诚健华TYK2抑制剂 专利公开——《heterocyclic compounds for mediating tyrosine kinase 2 activity》,该类产品临床主要开发用于治疗 自身免疫性疾病 ,目前诺诚健华产品线中公布该靶点产品代号为 ICP-332 ,目前尚处于 临床前 研究阶段。 _____________________ 2021.2.26更新: 诺诚健华提交TYK2抑制剂ICP-332临床试验申请 。 “ICP-332是一种更为高效、高选择性的新型TYK2抑制剂,对TYK2具有强效抑制活性。ICP-332对JAK2的选择性高达约400倍,可减低因JAK2抑制所致贫血不良反应。ICP-332将用于治疗银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、狼疮及特应性皮炎等免疫炎症性疾病。” 根据专利内容看,诺诚健华TYK2抑制剂化合物通式如下: 翻阅文献也能看到一些类似这类结构的报道,比如 辉瑞的JAK1/TYK2抑制剂Brepocitinib(PF-06700841,化合物23) : 专利实施例报道化合物结构较多,仅选取部分结构如下: 活性数据如下:

恒瑞医药公开MCL-1抑制剂专利——《吲哚类大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》

 近日, 恒瑞医药 公开 MCL-1抑制剂 专利——《吲哚类大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》,该专利最早申请于 2019年4月30日 ,涉及一种通式(I)所示的吲哚类大环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂,特别是作为MCL-1抑制剂的用途,和其治疗肿瘤、自身免疫性疾病或免疫系统疾病的用途,其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。 目前国内药企有亚盛医药AS00491和APG3526处于临床前研究阶段。 “ 肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特点就是细胞凋亡受到抑制,从而赋予了他们更大的生存优势。细胞凋亡也称为程序性死亡,可分为外源性凋亡和内源性凋亡。其中内源性凋亡是癌症发生发展的重要屏障。BCL-2家族蛋白是内源性凋亡的重要调节因子。 BCL-2家族蛋白主要存在于线粒体膜上,根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白两大类。抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、BCL-w和MCL-1。促凋亡蛋白包括Bax、Bak以及BH3-only蛋白。Bax和Bak被激活的时候,会形成多聚体空洞,使细胞线粒体膜的通透性增加,促进细胞色素C等释放到细胞质中,导致细胞死亡。BH3-only蛋白只包含BH3结构域。在细胞存活的状态下,BH3-only蛋白(如Bim)与抗凋亡蛋白结合。当细胞受到外界压力时,结合的平衡被打破,BH3-only蛋白被释放出来与线粒体上Bax结合,促进Bax/Bak形成多聚体,促进细胞色素C和SMAC释放到细胞质中,激活下游凋亡通路。 现有的临床数据表明MCL-1在多种肿瘤内出现过表达,例如在55%的乳腺癌以及84%的肺癌样品中检测到MCL-1过表达。在多发性骨髓瘤样品中中,随着癌症恶化程度的增加,MCL-1表达明显提高,但是BCL-2的表达没有变化。此外MCL-1表达量与病人的存活率负相关。在乳腺癌和多发性骨髓瘤病人中都观察到了MCL-1高表达伴随着更低存活率。由此可见MCL-1是一个重要的肿瘤治疗的靶标。 诺华(Novartis,  MIK665 )、安进(Amgen, AMG 397 )以及阿斯利康(AstraZeneca,  AZD5991 )都开发了针对MCL-1的小分子抑制剂 (结构见文末) ,但现在还处于临床阶段,因此需要进一步开发MCL-1抑制剂药物。 本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异

贝达药业公开KRAS-G12C抑制剂专利

 近日, 贝达药业 公开最新 KRAS-G12C抑制剂 专利《一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用》,该专利最早申请于 2019年4月22日 ,涉及一种化合物,其具有癌症治疗活性。还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。 2021年1月21日更新 ———————— 贝达药业公告公司申报的 BPI-421286 胶囊的药品临床试验申请已获得国家药品监督管理局受理,部分描述如下: “BPI-421286 是一个全新的、拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物,由 贝达药业股份有限公司开发,是一种新型强效、高选择性的共价不可逆 KRASG12C 口服小分子抑制剂,拟用于携带 KRASG12C 特异性致癌基因突变的不可切除、局部 晚期或转移性实体瘤患者的治疗。 临床前数据显示,BPI-421286 体内外生物学活性一致,能有效抑制携带 KRASG12C 突变肿瘤细胞的增殖,并在多种携带 KRASG12C 突变的移植瘤模型上展 现了良好的抗肿瘤作用。BPI-421286 有望提供一种新的分子靶向的治疗方法,为 携带 KRASG12C 突变的患者提供更多益处。 截至本公告披露日,国内外该靶点所有药物均处于临床阶段,尚无药物上市。 本公司及董事会全体成员保证信息披露的内容真实、准确、完整,没有虚假 记载、误导性陈述或重大遗漏。 BPI-421286 属于“境内外均未上市的创新药”,其注册分类为化学药品 1 类。” 专利公开内容如下: “RAS蛋白是一种只有一条多肽链的低分子量的三磷酸鸟苷(Guanosine triphosphate,GTP)结合蛋白,包括两种构象:有活性的GTP结合构象和无活性的GDP结合构象,这两种构象在一定条件下可以相互转化,构成RAS循环,调控多条下游信号通路的激活,其中最主要的包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路,RAS被称为细胞信号网络传递中的“分子开关”。正常情况下RAS为与GDP结合的非活化状态,而RAS接收上游信号刺激后被激活,信号链只有短暂的活性。可是当RAS发生突变后,RAS与GDP/GTP交换的频率被加快,RAS可与GTP长时间结合,使RAS及下游信号长期处于活化状态,细胞增殖失去控制,导致细胞恶性转化。临床数据显示,RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因,所有肿瘤中,约20-30%有RAS突变,大约98%