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海思科公开KRAS G12C抑制剂专利——《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》

 近日,四川 海思科 制药公开了一项专利《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》(WO2021093758),本发明的目的之一在于提供一种 KRAS G12C蛋白的抑制剂 ,该专利要求的优先权最早申请于 2019年11月 。 附: 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 / 信达生物 / 泽璟医药 专利公开内容报道 本发明涉及通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、共晶或药学上可接受的盐,及其中间体和制备方法,以及在制备预防或治疗与KRAS G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用。 结构通式: 实施例化合物: 体外活性数据: 本发明实施例化合物具有 良好的抑制KRAC G12C激酶活性作用 ,本发明实施例 化合物4-1 对 人肝微粒主要代谢酶亚型无明显抑制 (IC 50大于10μM),且与MRTX849相比,对CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4-M亚型代谢酶的抑制作用明显降低;与MRTX849相比,本发明实施例 化合物4-1对hERG钾通道电流抑制作用明显降低 。 [1123] 表2抑制KRAC G12C激酶的IC  50 值 [1124] [表0002] 序号 化合物编号 IC  50 (μM) 1 化合物4-1 0.041 2 化合物5-1 0.008 3 化合物6-1 0.050 4 化合物8-1 0.027 5 化合物9-2 0.010 [1143] 表4化合物对hERG钾通道电流抑制的IC  50 值 [1144] [表0003] 化合物编号 IC  50 (μM) 化合物4-1 4.51 MRTX849 1.60 “ RAS蛋白由RAS基因(Rat Sarcoma viral oncogene)表达,是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,属于GTP酶(水解活性较弱)。RAS蛋白存在于两种不同的状态:非活性的的GDP结合状态和活性的GTP结合状态。激活态的RAS蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导,对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。RAS信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF,可导致GDP-GTP交换)或者GTP酶活化蛋白(GAP,可导致RAS蛋白由活化态转变为失活态)的调节,突变型RAS蛋白可致对GAP的抵抗导致RAS蛋白处于持续激活状态,引起细胞不受控

百济神州《INHIBITORS OF KRAS G12C》专利公开

 近日,百济神州KRAS G12C抑制剂专利(WO2021058018)公开,专利最早申请于2019年9月,涉及KRAS G12C突变蛋白抑制剂,可用于治疗KRAS G12C介导的疾病。 此前已有 贝达药业 、 正大天晴 以及 加科思 等公司公开相关专利。 百济神州专利报道通式结构如下: 部分实施例结构如下: 体外IC50值结果如下: Example No. IC  50  (nM) Example No. IC  50  (nM) 1 3280 29 2.42 2 46000 30 15 3 23700 31 301 5 56.1 32 39.5 6 27.7 33 22.4 7 174 34 505 8 495 35 256 9 265 36 238 10 415 37 27.9 11 170 38 1570 12 379 40 1510 15 492 (P1) ; 5.27 (P2) 41 77.2 16 5650 (P1) ; 256 (P2) 42 9980 17 2200 (P1) ; 949 (P2) 44 9010 18 1560 45 12.6 19 976 46 172 20 2880 47 102 21 92.5 50 6.16 22 9.63 51 16.1 23 28.1 52 8.51 24 101 53 14.9 25 3.27 54 639 26 1080 55 <5.1 27 3720 56 941 28 178 ” RAS is one of the most well-known oncogene. In human, three RAS genes (HRAS, KRAS and NRAS) encode four highly homologous RAS proteins (HRAS, KRAS-4A, KRAS-4B and NRAS) . RAS proteins are small GTPases, they function as binary molecular switches that involved in transduction of extracellular growth and differentiation signaling. RAS generally cycles between a

加科思公开KRAS G12C抑制剂专利《KRAS突变蛋白抑制剂》

 近日, 加科思 公开其 KRAS G12C抑制剂 专利《KRAS突变蛋白抑制剂》,本发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂,具有良好的抑制肿瘤增长的活性,并且具有良好的安全性。该专利要求 2019年8月 申请的专利202010781563.4优先权。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下,另外 正大天晴 以及 贝达药业专利 此前已报道。 加科思专利对标的化合物为 MRTX-849 ,结构如下图: 加科思的KRAS G12C抑制剂专利要求的结构通式如下: 其中部分结构如下图: NCI-H1373异种移植肿瘤模型药效实验结果如下,部分发明实施例的肿瘤抑制效果优于MRTX849: “ RAS代表一组189个氨基酸的单体球状蛋白质(21kDa分子量),其与质膜密切相关的,并且其结合GDP或GTP任一者。RAS起着分了开关的作用。当RAS含有结合的GDP时,其处于休眠或关闭位置并且是“无活性的”。当细胞暴露于某些促进生长的刺激物时,RAS被诱导将其结合的GDP交换为GTP。在结合GTP的情形下,RAS被“开启”,并且能够与其它蛋白质(其“下游靶标”)相互作用并将它们激活CRAS蛋白本身将GTP水解回到GDP从而使其自身变成关闭状态的固有能力非常低。关闭RAS需要被称作GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白,其与RAS相互作用,并大大地加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回到GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的长时间激活,并因此向细胞发出信号,告诉其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂,所以过度活跃的RAS信号传导可能最终会导致癌症。 在结构上,RAS蛋白含有G结构域,所述结构域负责RAS的酶促活性一鸟嘌呤核苷酸结合及水解(GTP酶反应〕。其还含有被称为CAAX盒的C末端延伸区,所述延伸区可以被翻译后修饰,并且负责将蛋白质靶向细胞膜。G结构域大小为约21一25kDa,并且其含有磷酸结合环(P环)。P环代表核苷酸在蛋白质中结合的袋,并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分,所述保守氨基酸残基是核苷酸结合及水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和賴氨酸《6)。G结构域还含有所谓的开关1(残基30一40)和开关Il(残基60一76冫区,这两者都是蛋白质的动态部分,其常常被表示为“弹簧加载”机制,这是因为它们能够在休眠与加载状态之间切换。

正大天晴公开KRas G12C抑制剂专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》

 近日, 正大天晴/ 南京顺欣制药 公开 KRas G12C抑制剂 专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》,本申请涉及哒嗪酮并嘧啶类衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及其作为KRas G12C抑制剂在治疗癌症中的用途。本申请要求于 2019年08月14日 向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910749791.0号中国专利申请、2019年09月28日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910928635.0号中国专利申请和2020年01月19日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202010060070.1号中国专利申请的权益。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下,另外 贝达药业专利 此前已报道。 而正大天晴公示结构通式如下图: “ Ras基因是重要的原癌基因,因发现于大鼠肉瘤病毒而得名,其编码的Ras蛋白定位于细胞膜内侧,能与GTP/GDP结合并可在GTP酶激活蛋白(GAP)的协助下水解GTP。通过在活性(GTP结合型)和非活性(GDP结合型)构象之间相互转化,Ras蛋白控制着生长因子和细胞因子等信号传递过程中的“开”与“关”,在细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程中起重要作用(Bos J L等人,Cell,2007,129(5):865-877)。人类Ras基因家族有三个成员:哈维大鼠肉瘤病毒致癌同源物(HRas)、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(NRas)和克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRas),其中KRas主要在肠、肺和胸腺中表达(Rajalingam K等人,Biochim Biophys Acta,2007,1773(8):1177-1195)。 研究表明,超过30%的人类肿瘤中存在Ras基因突变,其中KRas突变约占86%(Riely G J等人,Proc Am Thorac Soc,2009,6(2):201-205)。对于KRas突变,12位甘氨酸(G12)的突变约占80%,而G12C突变(12位甘氨酸突变为半胱氨酸)大约占G12全部突变的14%(Prior I A等人,Cancer Res,2012,72(10):2457-2467;Hobbs G A等人,Cancer Cell,2016,29(3):251-253)。G12处突变会降低GAP的催化活性,最终促使Ras持续激活,使之无法