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泽璟医药KRAS G12C抑制剂专利公开《环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用》

 近日 泽璟医药 开发的 KRAS G12C抑制剂 专利公开,名为《环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用》(WO2021078312),该专利最早申请于 2019年10月 ,发明人为吕彬华 LV, Binhua/崔大为 CUI, Dawei/刘连军 LIU, Lianjun/韩涛 HAN, Tao/王润卿 WANG, Runqing/倪沛钟 NI, Peizhong/盛泽林 SHENG, Zelin。 附: 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 / 信达生物 专利公开内容报道 结构通式如下: 实施例举例: 对照组采用了Mirati Therapeutics的adagrasib: ” 肺癌是人类癌症致死的重要原因之一。按照细胞类型肺癌可以分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC占所有肺癌患者的85%。据统计2016年全球NSCLC的市场约为209亿美元,其中美国市场占据一半,其次是日本、德国和中国。从现有趋势来看,非小细胞肺癌市场保持着持续增长,预计2023年全球市场将达到540亿美元(Nature,2018;553(7689):446-454)。 目前NSCLC的主要治疗用药分为化疗药物、分子靶向药物以及肿瘤免疫疗法等。其中化疗药物主要包括吉西他滨、紫杉醇以及铂类药物等,但是这类药物普遍具有选择性差、毒性大从而导致比较强烈的毒副作用。近年来,分子靶向药物因其选择性较高、毒副作用相对较小,能够实现精准治疗等明显优势从而逐渐成为研究热点。现有的NSCLC分子靶向药物包括EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Dacomitinib、Icotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等),ALK抑制剂(如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奥卡替尼等),以及VEGFR抑制剂(Sorafenib、Regorafenib、Cabozantinib、Sunitinib、多纳非尼等)(Current Medicinal Chemistry,2019,26,1-39)。 在肺癌病患里面,经常检测到KRAS突变,约占所有致癌基因突变的32%。其中KRAS G12C突变在NSCLC里面占所有致癌基因突

信达生物公开其Kras G12C抑制剂专利《新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂及其制备方法和用途》

 近日,信达生物公开其Kras G12C抑制剂专利(WO2021068898),申请号为201910959491.5的发明专利申请以及2019年11月15日在中国提交的,名称为“新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂及其制备方法和用途”、申请号为201911120362.3的发明专利申请的优先权,发明人:张龙/ZHANG, Long、宋国伟/SONG, Guowei、杨智亮YANG, Zhiliang。 附: 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 专利公开内容报道 本发明属于医药化学领域,涉及一种新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂,其制备方法,包含其的药物组合物,及其医药用途,特别是在制备用于预防和/或治疗至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的药物和/或用于诊断上述疾病的造影剂和/或示踪剂中的用途。 “ RAS代表一组具有189个氨基酸(21kDa分子量)的彼此密切相关的单体球状蛋白质,其与质膜相关联并结合GDP或GTP。RAS发挥分子开关的作用。当RAS包含已结合的GDP时,其处于静止或关闭位置,并且是“非活性的”。当对暴露于某些促生长刺激条件下的细胞产生应答时,诱导RAS以便将其已结合的GDP交换成GTP。在已结合GTP的情况下,将RAS“开启”并能够使其与其他蛋白质(其“下游靶标”)相互作用且加以激活。RAS蛋白本身具有非常低的将GTP水解回GDP,从而将自身转变为关闭状态的固有能力。将RAS关闭需要被称为GTP酶激活蛋白(GAP)的外源性蛋白质,其与RAS相互作用并极大地加速了由GTP向GDP的转化。影响RAS与GAP相互作用或者影响RAS将GTP转化回GDP的任何突变都将造成蛋白质的长期激活以及因此而传导至细胞的长期信号,该信号命令细胞持续生长和分裂。由于这些信号造成细胞生长和分裂,因此过度活跃的RAS信号传导可能最终导致癌症。 关于RAS蛋白抑制剂的研究一直以来都存在很大挑战,究其原因主要在于RAS和GDP、GTP之间的亲和性很强,能够达到皮摩尔级别,并且细胞内GTP浓度较高,因此竞争性抑制剂难于减弱RAS蛋白与GTP的结合;同时,RAS蛋白的表面比较平滑,缺少有效的小分子结合位点。RAS蛋白多年来一直被认为是"不可成药"的靶点。持续新技术的出现促进了针对RAS靶点的新治疗方法的出现。目前,针对RAS靶点信号通路抑制剂的

百济神州《INHIBITORS OF KRAS G12C》专利公开

 近日,百济神州KRAS G12C抑制剂专利(WO2021058018)公开,专利最早申请于2019年9月,涉及KRAS G12C突变蛋白抑制剂,可用于治疗KRAS G12C介导的疾病。 此前已有 贝达药业 、 正大天晴 以及 加科思 等公司公开相关专利。 百济神州专利报道通式结构如下: 部分实施例结构如下: 体外IC50值结果如下: Example No. IC  50  (nM) Example No. IC  50  (nM) 1 3280 29 2.42 2 46000 30 15 3 23700 31 301 5 56.1 32 39.5 6 27.7 33 22.4 7 174 34 505 8 495 35 256 9 265 36 238 10 415 37 27.9 11 170 38 1570 12 379 40 1510 15 492 (P1) ; 5.27 (P2) 41 77.2 16 5650 (P1) ; 256 (P2) 42 9980 17 2200 (P1) ; 949 (P2) 44 9010 18 1560 45 12.6 19 976 46 172 20 2880 47 102 21 92.5 50 6.16 22 9.63 51 16.1 23 28.1 52 8.51 24 101 53 14.9 25 3.27 54 639 26 1080 55 <5.1 27 3720 56 941 28 178 ” RAS is one of the most well-known oncogene. In human, three RAS genes (HRAS, KRAS and NRAS) encode four highly homologous RAS proteins (HRAS, KRAS-4A, KRAS-4B and NRAS) . RAS proteins are small GTPases, they function as binary molecular switches that involved in transduction of extracellular growth and differentiation signaling. RAS generally cycles between a

加科思公开KRAS G12C抑制剂专利《KRAS突变蛋白抑制剂》

 近日, 加科思 公开其 KRAS G12C抑制剂 专利《KRAS突变蛋白抑制剂》,本发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂,具有良好的抑制肿瘤增长的活性,并且具有良好的安全性。该专利要求 2019年8月 申请的专利202010781563.4优先权。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下,另外 正大天晴 以及 贝达药业专利 此前已报道。 加科思专利对标的化合物为 MRTX-849 ,结构如下图: 加科思的KRAS G12C抑制剂专利要求的结构通式如下: 其中部分结构如下图: NCI-H1373异种移植肿瘤模型药效实验结果如下,部分发明实施例的肿瘤抑制效果优于MRTX849: “ RAS代表一组189个氨基酸的单体球状蛋白质(21kDa分子量),其与质膜密切相关的,并且其结合GDP或GTP任一者。RAS起着分了开关的作用。当RAS含有结合的GDP时,其处于休眠或关闭位置并且是“无活性的”。当细胞暴露于某些促进生长的刺激物时,RAS被诱导将其结合的GDP交换为GTP。在结合GTP的情形下,RAS被“开启”,并且能够与其它蛋白质(其“下游靶标”)相互作用并将它们激活CRAS蛋白本身将GTP水解回到GDP从而使其自身变成关闭状态的固有能力非常低。关闭RAS需要被称作GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白,其与RAS相互作用,并大大地加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回到GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的长时间激活,并因此向细胞发出信号,告诉其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂,所以过度活跃的RAS信号传导可能最终会导致癌症。 在结构上,RAS蛋白含有G结构域,所述结构域负责RAS的酶促活性一鸟嘌呤核苷酸结合及水解(GTP酶反应〕。其还含有被称为CAAX盒的C末端延伸区,所述延伸区可以被翻译后修饰,并且负责将蛋白质靶向细胞膜。G结构域大小为约21一25kDa,并且其含有磷酸结合环(P环)。P环代表核苷酸在蛋白质中结合的袋,并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分,所述保守氨基酸残基是核苷酸结合及水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和賴氨酸《6)。G结构域还含有所谓的开关1(残基30一40)和开关Il(残基60一76冫区,这两者都是蛋白质的动态部分,其常常被表示为“弹簧加载”机制,这是因为它们能够在休眠与加载状态之间切换。

正大天晴公开KRas G12C抑制剂专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》

 近日, 正大天晴/ 南京顺欣制药 公开 KRas G12C抑制剂 专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》,本申请涉及哒嗪酮并嘧啶类衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及其作为KRas G12C抑制剂在治疗癌症中的用途。本申请要求于 2019年08月14日 向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910749791.0号中国专利申请、2019年09月28日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910928635.0号中国专利申请和2020年01月19日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202010060070.1号中国专利申请的权益。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下,另外 贝达药业专利 此前已报道。 而正大天晴公示结构通式如下图: “ Ras基因是重要的原癌基因,因发现于大鼠肉瘤病毒而得名,其编码的Ras蛋白定位于细胞膜内侧,能与GTP/GDP结合并可在GTP酶激活蛋白(GAP)的协助下水解GTP。通过在活性(GTP结合型)和非活性(GDP结合型)构象之间相互转化,Ras蛋白控制着生长因子和细胞因子等信号传递过程中的“开”与“关”,在细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程中起重要作用(Bos J L等人,Cell,2007,129(5):865-877)。人类Ras基因家族有三个成员:哈维大鼠肉瘤病毒致癌同源物(HRas)、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(NRas)和克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRas),其中KRas主要在肠、肺和胸腺中表达(Rajalingam K等人,Biochim Biophys Acta,2007,1773(8):1177-1195)。 研究表明,超过30%的人类肿瘤中存在Ras基因突变,其中KRas突变约占86%(Riely G J等人,Proc Am Thorac Soc,2009,6(2):201-205)。对于KRas突变,12位甘氨酸(G12)的突变约占80%,而G12C突变(12位甘氨酸突变为半胱氨酸)大约占G12全部突变的14%(Prior I A等人,Cancer Res,2012,72(10):2457-2467;Hobbs G A等人,Cancer Cell,2016,29(3):251-253)。G12处突变会降低GAP的催化活性,最终促使Ras持续激活,使之无法

贝达药业公开KRAS-G12C抑制剂专利

 近日, 贝达药业 公开最新 KRAS-G12C抑制剂 专利《一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用》,该专利最早申请于 2019年4月22日 ,涉及一种化合物,其具有癌症治疗活性。还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。 2021年1月21日更新 ———————— 贝达药业公告公司申报的 BPI-421286 胶囊的药品临床试验申请已获得国家药品监督管理局受理,部分描述如下: “BPI-421286 是一个全新的、拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物,由 贝达药业股份有限公司开发,是一种新型强效、高选择性的共价不可逆 KRASG12C 口服小分子抑制剂,拟用于携带 KRASG12C 特异性致癌基因突变的不可切除、局部 晚期或转移性实体瘤患者的治疗。 临床前数据显示,BPI-421286 体内外生物学活性一致,能有效抑制携带 KRASG12C 突变肿瘤细胞的增殖,并在多种携带 KRASG12C 突变的移植瘤模型上展 现了良好的抗肿瘤作用。BPI-421286 有望提供一种新的分子靶向的治疗方法,为 携带 KRASG12C 突变的患者提供更多益处。 截至本公告披露日,国内外该靶点所有药物均处于临床阶段,尚无药物上市。 本公司及董事会全体成员保证信息披露的内容真实、准确、完整,没有虚假 记载、误导性陈述或重大遗漏。 BPI-421286 属于“境内外均未上市的创新药”,其注册分类为化学药品 1 类。” 专利公开内容如下: “RAS蛋白是一种只有一条多肽链的低分子量的三磷酸鸟苷(Guanosine triphosphate,GTP)结合蛋白,包括两种构象:有活性的GTP结合构象和无活性的GDP结合构象,这两种构象在一定条件下可以相互转化,构成RAS循环,调控多条下游信号通路的激活,其中最主要的包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路,RAS被称为细胞信号网络传递中的“分子开关”。正常情况下RAS为与GDP结合的非活化状态,而RAS接收上游信号刺激后被激活,信号链只有短暂的活性。可是当RAS发生突变后,RAS与GDP/GTP交换的频率被加快,RAS可与GTP长时间结合,使RAS及下游信号长期处于活化状态,细胞增殖失去控制,导致细胞恶性转化。临床数据显示,RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因,所有肿瘤中,约20-30%有RAS突变,大约98%