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加科思公开KRAS G12C抑制剂专利《KRAS突变蛋白抑制剂》

 近日, 加科思 公开其 KRAS G12C抑制剂 专利《KRAS突变蛋白抑制剂》,本发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂,具有良好的抑制肿瘤增长的活性,并且具有良好的安全性。该专利要求 2019年8月 申请的专利202010781563.4优先权。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下,另外 正大天晴 以及 贝达药业专利 此前已报道。 加科思专利对标的化合物为 MRTX-849 ,结构如下图: 加科思的KRAS G12C抑制剂专利要求的结构通式如下: 其中部分结构如下图: NCI-H1373异种移植肿瘤模型药效实验结果如下,部分发明实施例的肿瘤抑制效果优于MRTX849: “ RAS代表一组189个氨基酸的单体球状蛋白质(21kDa分子量),其与质膜密切相关的,并且其结合GDP或GTP任一者。RAS起着分了开关的作用。当RAS含有结合的GDP时,其处于休眠或关闭位置并且是“无活性的”。当细胞暴露于某些促进生长的刺激物时,RAS被诱导将其结合的GDP交换为GTP。在结合GTP的情形下,RAS被“开启”,并且能够与其它蛋白质(其“下游靶标”)相互作用并将它们激活CRAS蛋白本身将GTP水解回到GDP从而使其自身变成关闭状态的固有能力非常低。关闭RAS需要被称作GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白,其与RAS相互作用,并大大地加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回到GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的长时间激活,并因此向细胞发出信号,告诉其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂,所以过度活跃的RAS信号传导可能最终会导致癌症。 在结构上,RAS蛋白含有G结构域,所述结构域负责RAS的酶促活性一鸟嘌呤核苷酸结合及水解(GTP酶反应〕。其还含有被称为CAAX盒的C末端延伸区,所述延伸区可以被翻译后修饰,并且负责将蛋白质靶向细胞膜。G结构域大小为约21一25kDa,并且其含有磷酸结合环(P环)。P环代表核苷酸在蛋白质中结合的袋,并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分,所述保守氨基酸残基是核苷酸结合及水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和賴氨酸《6)。G结构域还含有所谓的开关1(残基30一40)和开关Il(残基60一76冫区,这两者都是蛋白质的动态部分,其常常被表示为“弹簧加载”机制,这是因为它们能够在休眠与加载状态之间切换。

正大天晴公开KRas G12C抑制剂专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》

 近日, 正大天晴/ 南京顺欣制药 公开 KRas G12C抑制剂 专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》,本申请涉及哒嗪酮并嘧啶类衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及其作为KRas G12C抑制剂在治疗癌症中的用途。本申请要求于 2019年08月14日 向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910749791.0号中国专利申请、2019年09月28日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910928635.0号中国专利申请和2020年01月19日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202010060070.1号中国专利申请的权益。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下,另外 贝达药业专利 此前已报道。 而正大天晴公示结构通式如下图: “ Ras基因是重要的原癌基因,因发现于大鼠肉瘤病毒而得名,其编码的Ras蛋白定位于细胞膜内侧,能与GTP/GDP结合并可在GTP酶激活蛋白(GAP)的协助下水解GTP。通过在活性(GTP结合型)和非活性(GDP结合型)构象之间相互转化,Ras蛋白控制着生长因子和细胞因子等信号传递过程中的“开”与“关”,在细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程中起重要作用(Bos J L等人,Cell,2007,129(5):865-877)。人类Ras基因家族有三个成员:哈维大鼠肉瘤病毒致癌同源物(HRas)、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(NRas)和克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRas),其中KRas主要在肠、肺和胸腺中表达(Rajalingam K等人,Biochim Biophys Acta,2007,1773(8):1177-1195)。 研究表明,超过30%的人类肿瘤中存在Ras基因突变,其中KRas突变约占86%(Riely G J等人,Proc Am Thorac Soc,2009,6(2):201-205)。对于KRas突变,12位甘氨酸(G12)的突变约占80%,而G12C突变(12位甘氨酸突变为半胱氨酸)大约占G12全部突变的14%(Prior I A等人,Cancer Res,2012,72(10):2457-2467;Hobbs G A等人,Cancer Cell,2016,29(3):251-253)。G12处突变会降低GAP的催化活性,最终促使Ras持续激活,使之无法

贝达药业公开KRAS-G12C抑制剂专利

 近日, 贝达药业 公开最新 KRAS-G12C抑制剂 专利《一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用》,该专利最早申请于 2019年4月22日 ,涉及一种化合物,其具有癌症治疗活性。还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。 2021年1月21日更新 ———————— 贝达药业公告公司申报的 BPI-421286 胶囊的药品临床试验申请已获得国家药品监督管理局受理,部分描述如下: “BPI-421286 是一个全新的、拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物,由 贝达药业股份有限公司开发,是一种新型强效、高选择性的共价不可逆 KRASG12C 口服小分子抑制剂,拟用于携带 KRASG12C 特异性致癌基因突变的不可切除、局部 晚期或转移性实体瘤患者的治疗。 临床前数据显示,BPI-421286 体内外生物学活性一致,能有效抑制携带 KRASG12C 突变肿瘤细胞的增殖,并在多种携带 KRASG12C 突变的移植瘤模型上展 现了良好的抗肿瘤作用。BPI-421286 有望提供一种新的分子靶向的治疗方法,为 携带 KRASG12C 突变的患者提供更多益处。 截至本公告披露日,国内外该靶点所有药物均处于临床阶段,尚无药物上市。 本公司及董事会全体成员保证信息披露的内容真实、准确、完整,没有虚假 记载、误导性陈述或重大遗漏。 BPI-421286 属于“境内外均未上市的创新药”,其注册分类为化学药品 1 类。” 专利公开内容如下: “RAS蛋白是一种只有一条多肽链的低分子量的三磷酸鸟苷(Guanosine triphosphate,GTP)结合蛋白,包括两种构象:有活性的GTP结合构象和无活性的GDP结合构象,这两种构象在一定条件下可以相互转化,构成RAS循环,调控多条下游信号通路的激活,其中最主要的包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路,RAS被称为细胞信号网络传递中的“分子开关”。正常情况下RAS为与GDP结合的非活化状态,而RAS接收上游信号刺激后被激活,信号链只有短暂的活性。可是当RAS发生突变后,RAS与GDP/GTP交换的频率被加快,RAS可与GTP长时间结合,使RAS及下游信号长期处于活化状态,细胞增殖失去控制,导致细胞恶性转化。临床数据显示,RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因,所有肿瘤中,约20-30%有RAS突变,大约98%