Pharmews

 近日，正大天晴药业公开一项TYK抑制剂专利——《含联环的TYK2抑制剂化合物》（ WO2022166917 ），即一种含联环的TYK2抑制剂化合物及其在制备用于治疗或预防TYK2相关疾病的药物中的用途。 此前也有国内企业公开的专利，如 诺诚健华公开的专利 和 百济神州专利 。 目前进展最快的为BMS的TYK2抑制剂氘可来昔替尼（deucravacitinib），目前已在国内外提交上市申请（JXHS2200061），美国有望在近期获批用于治疗银屑病。 参考化合物氘可来昔替尼及通式结构和部分实施例如下： 氘可来昔替尼及通式结构和部分实施例 如同BMS开发的抑制剂，该专利公示实施例结构同样采用了氘代，如上所示，“用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)”。 “ 酪氨酸激酶2(TYK2)为非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员，且已在小鼠和人类两者中显示，在IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的调控信号转导级联中至关重要。TYK2介导受体诱导的STAT转录因子家族成员的磷酸化，其为导致STAT蛋白质的二聚化和STAT依赖性促炎性基因的转录的必需信号。TYK2缺乏小鼠抵抗结肠炎、牛皮癣和多发性硬化的实验模型，从而证明TYK2介导的信号传导在自身免疫和相关病症中的重要性。在人类中，保护表达TYK2的无活性变体的个体免受多发性硬化和可能的其它自身免疫性病症的影响。 鉴于可通过涉及调节细胞因子和/或干扰素的治疗而获益的病症，能够调节细胞因子和/或干扰素诸如IL-12、IL-23和/或IFNα的TYK2抑制剂化合物以及使用这些化合物的方法可向众多有此需要的患者提供实质性治疗益处。 ”

 近日， 美志医药 公开一项名为《靶向降解 BTK 的化合物及其抗肿瘤用途》专利（WO2022089400），该专利申请于2020年10月，发明人为舒永志、罗冯军。“本发明提供了靶向降解Btk的化合物及其抗肿瘤用途，具体地，本发明制备并筛选了一系列的化合物，并验证了这些化合物对布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)抑制和降解活性，最终发现了具备良好成药性的化合物，可以用于治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病。” 专利实施例 “美志研发的MZ-001作为全新的BTK降解剂，对野生型和C481S突变型BTK蛋白均可高效降解，能克服依鲁替尼的耐药性，因而有望成为治疗复发/难治性恶性淋巴瘤的全新疗法。此外，MZ-001分子靶点选择性强，无IMiD活性，因而也有望在自身免疫系统疾病发挥治疗作用。” “Btk(Bruton's tyrosine kinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员,为细胞分化和增殖所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。Btk为B细胞受体(BCR)信号通路的关键组成部分，是靶向治疗B细胞淋巴瘤等疾病的很好靶点。 Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，参与对血管生成、细胞增殖和凋亡以及细胞运动的调节。除此之外，Btk还参与到许多其他造血细胞信号途径，例如，参与巨噬细胞中Toll样受体和细胞因子受体介导的信号通路，参与肥大细胞中IgE受体的信号传导等。 近年来研究显示，Btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病(类风湿性关节炎、银屑病等)临床治疗研究中的新热点。 因此，本领域技术人员致力于开发能够有效抑制、降解Btk的化合物。”

 近日， 百济神州 公开了新的《 TYK2抑制剂 》化合物专利（WO2021170046），该专利国际申请日为2020年2月，目前在研进度最快的来自百时美施贵宝的TYK2抑制剂Deucravacitinib，已在银屑病III期临床中击败此前已上市的阿普拉司特/Apremilast，但外界对于此类全新机制的TYK2抑制剂仍有一定的安全性担忧，正如近来托法替布/Tofacitinib安全性问题再度引起FDA注意和警告一样。 ———————— BGB-23339是一款強效、高選擇性、在研型酪氨酸激酶2（TYK2）變構抑制劑 ，由百濟神州科學家研發，目前正處於臨床開發階段。TYK2為JAK激酶家族成員之一，在多種免疫介導的疾病中作為細胞因數信號通路的關鍵調節因數發揮作用。BGB-23339靶向TYK2的調節性假激酶（JH2）結構域，在臨床前研究中展現出了高度選擇性，能強效抑制在免疫誘導中起關鍵作用的促炎細胞因數白細胞介素（IL）-12、IL-23和1型干擾素（IFN）。BGB-23339目前正在一項1期臨床試驗中進行評估。 该专利f发明人包括WANG, Qiuwen、GUO, Yunhang、WANG, Zhiwei。 Deucravacitinib及专利通式和部分实施例结构如下所示： Deucravacitinib及专利通式和部分实施例结构 检索公开信息结果可见两家国内企业公示布局该产品： 诺诚健华已于2020年公开相关专利 ，并于 2021年8月完成ICP-332首位患者给药 。 微芯生物CS-43001尚处于临床前研究阶段。 “JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种蛋白。目前已批准上市的两代JAK抑制剂主要抑制JAK1、JAK2和JAK3三个家族亚型。因此，生物制药行业开始把目光瞄准酪氨酸激酶2（TYK2），寄望于该靶点不同的细胞通路作用，希望其能最大程度地减少潜在的副作用，并使所需的药理作用最大化。 除此之外，TYK2的选择性抑制作用有望为多种疾病提供治疗益处，例如银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）、炎性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）、癌症和糖尿病等。” ——摘自 医药经济报 李勇文章

 近日，百济神州KRAS G12C抑制剂专利（WO2021058018）公开，专利最早申请于2019年9月，涉及KRAS G12C突变蛋白抑制剂，可用于治疗KRAS G12C介导的疾病。 此前已有 贝达药业 、 正大天晴 以及 加科思 等公司公开相关专利。 百济神州专利报道通式结构如下： 部分实施例结构如下： 体外IC50值结果如下： Example No. IC  50  (nM) Example No. IC  50  (nM) 1 3280 29 2.42 2 46000 30 15 3 23700 31 301 5 56.1 32 39.5 6 27.7 33 22.4 7 174 34 505 8 495 35 256 9 265 36 238 10 415 37 27.9 11 170 38 1570 12 379 40 1510 15 492 (P1) ; 5.27 (P2) 41 77.2 16 5650 (P1) ; 256 (P2) 42 9980 17 2200 (P1) ; 949 (P2) 44 9010 18 1560 45 12.6 19 976 46 172 20 2880 47 102 21 92.5 50 6.16 22 9.63 51 16.1 23 28.1 52 8.51 24 101 53 14.9 25 3.27 54 639 26 1080 55 <5.1 27 3720 56 941 28 178 ” RAS is one of the most well-known oncogene. In human, three RAS genes (HRAS, KRAS and NRAS) encode four highly homologous RAS proteins (HRAS, KRAS-4A, KRAS-4B and NRAS) . RAS proteins are small GTPases, they function as binary molecular switches that involved in transduction of extracellular growth and differentiation signaling. RAS generally cycles between a

 近日， 加科思 公开其 KRAS G12C抑制剂 专利《KRAS突变蛋白抑制剂》，本发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂，具有良好的抑制肿瘤增长的活性，并且具有良好的安全性。该专利要求 2019年8月 申请的专利202010781563.4优先权。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下，另外 正大天晴 以及 贝达药业专利 此前已报道。 加科思专利对标的化合物为 MRTX-849 ，结构如下图： 加科思的KRAS G12C抑制剂专利要求的结构通式如下： 其中部分结构如下图： NCI-H1373异种移植肿瘤模型药效实验结果如下，部分发明实施例的肿瘤抑制效果优于MRTX849： “ RAS代表一组189个氨基酸的单体球状蛋白质（21kDa分子量），其与质膜密切相关的，并且其结合GDP或GTP任一者。RAS起着分了开关的作用。当RAS含有结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置并且是“无活性的”。当细胞暴露于某些促进生长的刺激物时，RAS被诱导将其结合的GDP交换为GTP。在结合GTP的情形下，RAS被“开启”，并且能够与其它蛋白质（其“下游靶标”）相互作用并将它们激活CRAS蛋白本身将GTP水解回到GDP从而使其自身变成关闭状态的固有能力非常低。关闭RAS需要被称作GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白，其与RAS相互作用，并大大地加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回到GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的长时间激活，并因此向细胞发出信号，告诉其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的RAS信号传导可能最终会导致癌症。 在结构上，RAS蛋白含有G结构域，所述结构域负责RAS的酶促活性一鸟嘌呤核苷酸结合及水解（GTP酶反应〕。其还含有被称为CAAX盒的C末端延伸区，所述延伸区可以被翻译后修饰，并且负责将蛋白质靶向细胞膜。G结构域大小为约21一25kDa，并且其含有磷酸结合环(P环）。P环代表核苷酸在蛋白质中结合的袋，并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基是核苷酸结合及水解所必需的（甘氨酸12、苏氨酸26和賴氨酸《6）。G结构域还含有所谓的开关1（残基30一40）和开关Il（残基60一76冫区，这两者都是蛋白质的动态部分，其常常被表示为“弹簧加载”机制，这是因为它们能够在休眠与加载状态之间切换。

  近日，上海 勋和医药科技 有限公司公开专利《 环己烷胺类D3/D2受体部分激动剂 》，该专利要求2019年8月申请的国内专利 201910722935.3 优先权。本发明化合物对D2、5-HT1A受体亲和力与RGH-188相当，安全性远高于RGH-188，对小鼠刻板行为的改善作用(ED 50)优于阳性对照药RGH-188。 “ RGH-188与其他非典型抗精神病药的区别在于，对D 3受体在体外亲和力和选择性高(相比于D 2受体，D 3/D 2选择性约为5倍)。 RGH-188区别于目前所用抗精神病药的其他特征包括它对被认为与抗精神病药代谢或心血管副作用有关的5-HT 2C和肾上腺素α 1受体以及hERG通道的亲和力相对较低。 虽然RGH-188作为新型精神分裂症药物具有了一定优势，但其仍然存在一定的缺陷：在2个晚期临床试验中，精神分裂症治疗组最常见副作用有震颤、言语不清、不自主的肌肉颤动，而狂躁型抑郁症患者最多经历多动、消化不良、呕吐、嗜睡、和不安等的不良事件。 RGH-188和其它FDA批准的精神分裂症和狂躁型抑郁症药物一样都带有黑框警告，提示医务人员和痴呆相关的老年患者使用RGH-188时死亡风险增加，所以RGH-188没有获批治疗这类患者。正是基于上述不足，研发该类精神分裂药物，弥补现有精神分裂症药物缺陷仍是亟需的医疗需求。” 勋和医药产品“与现有技术相比， 本发明提供的分子结构中环戊胺所连接的N-氟代环氨基甲酰基比原有N,N-二甲基氨基甲酰基具有更强的代谢稳定性，延长药物体内作用时间。 氟代环氨基的引入改变了原有分子的物理化学特性，从而改变了药代动力学特性，增强药物在靶组织的分布，提高药物的生物利用度。发明人还惊奇的发现通过氟代环氨基的引入，影响了化合物的局部构象，增强配体与靶标蛋白的相互结合能力，并提高了靶点的选择性。” “化合物体外受体结合实验结果显示， 本发明化合物对D2、5-HT1A受体亲和力与RGH-188相当 ；由于本发明化合物中N-氟代环氨基甲酰基取代RGH-188结构中N,N-二甲基氨基甲酰基，本发明化合物对D3受体亲和力明显强于RGH-188，本发明化合物对D2/D3受体具有良好选择性，选择性优于RGH-188。本发明化合物对D3受体的亲和力更强，从而可能带来额外的临床获益，降低传统精神分裂症药物副作用。” 单次口服给药急性毒性实验结果

 近日， 正大天晴/ 南京顺欣制药 公开 KRas G12C抑制剂 专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》，本申请涉及哒嗪酮并嘧啶类衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及其作为KRas G12C抑制剂在治疗癌症中的用途。本申请要求于 2019年08月14日 向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910749791.0号中国专利申请、2019年09月28日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910928635.0号中国专利申请和2020年01月19日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202010060070.1号中国专利申请的权益。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下，另外 贝达药业专利 此前已报道。 而正大天晴公示结构通式如下图： “ Ras基因是重要的原癌基因，因发现于大鼠肉瘤病毒而得名，其编码的Ras蛋白定位于细胞膜内侧，能与GTP/GDP结合并可在GTP酶激活蛋白(GAP)的协助下水解GTP。通过在活性(GTP结合型)和非活性(GDP结合型)构象之间相互转化，Ras蛋白控制着生长因子和细胞因子等信号传递过程中的“开”与“关”，在细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程中起重要作用(Bos J L等人，Cell,2007,129(5):865-877)。人类Ras基因家族有三个成员：哈维大鼠肉瘤病毒致癌同源物(HRas)、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(NRas)和克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRas)，其中KRas主要在肠、肺和胸腺中表达(Rajalingam K等人，Biochim Biophys Acta,2007,1773(8):1177-1195)。 研究表明，超过30％的人类肿瘤中存在Ras基因突变，其中KRas突变约占86％(Riely G J等人，Proc Am Thorac Soc,2009,6(2):201-205)。对于KRas突变，12位甘氨酸(G12)的突变约占80％，而G12C突变(12位甘氨酸突变为半胱氨酸)大约占G12全部突变的14％(Prior I A等人，Cancer Res,2012,72(10):2457-2467；Hobbs G A等人，Cancer Cell,2016,29(3):251-253)。G12处突变会降低GAP的催化活性，最终促使Ras持续激活，使之无法

 近日， 诺诚健华TYK2抑制剂 专利公开——《heterocyclic compounds for mediating tyrosine kinase 2 activity》，该类产品临床主要开发用于治疗 自身免疫性疾病 ，目前诺诚健华产品线中公布该靶点产品代号为 ICP-332 ，目前尚处于 临床前 研究阶段。 _____________________ 2021.2.26更新： 诺诚健华提交TYK2抑制剂ICP-332临床试验申请 。 2021.7.27更新： 诺诚健华启动TYK2抑制剂ICP-332临床试验 CTR20211781 。 “ICP-332是一种更为高效、高选择性的新型TYK2抑制剂，对TYK2具有强效抑制活性。ICP-332对JAK2的选择性高达约400倍，可减低因JAK2抑制所致贫血不良反应。ICP-332将用于治疗银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、狼疮及特应性皮炎等免疫炎症性疾病。” 根据专利内容看，诺诚健华TYK2抑制剂化合物通式如下： 翻阅文献也能看到一些类似这类结构的报道，比如 辉瑞的JAK1/TYK2抑制剂Brepocitinib（PF-06700841，化合物23） ： 专利实施例报道化合物结构较多，仅选取部分结构如下： 活性数据如下：