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华海药业/华汇拓医药公开小分子PD-1/PD-L1抑制剂专利

  近日, 华海药业/华汇拓医药 公开小分子PD-1/PD-L1抑制剂专利——《一种PD-1/PD-L1抑制剂及其制备方法和用途》(WO2021147940),提供了作为PD-L1抑制剂的化合物及其制备方法和用途。还提供了所述化合物或其药物组合物在制备药物中的用途,该药物用于预防和治疗与PD-L1相关的疾病。 附此前 东阳光  /  贝达药业  / 豪森药业 相关专利报道。 专利通式及实施例和INCB086550 1. 本发明化合物对人程序性死亡受体(PD-1)及人程序性死亡受体配体(PD-L1)的结合具有明显的抑制作用,其体外活性的半抑制浓度(IC50)检测均小于10nM,阳性药 BMS202 的IC50值为16.61纳摩尔每升(nM)。 本发明化合物对人程序性死亡受体(PD-1)及人程序性死亡受体配体(PD-L1)的结合具有明显的抑制活性,且抑制活性明显高于BMS202。 2. 本发明的化合物具有较好的代谢特征及生物利用度。 3. 实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物15、实施例化合物23、实施例化合物27和实施例化合物30在50毫克每公斤(mg/kg)的给药浓度下 对肿瘤生长抑制率分别为82%、78%、85%、86%、81%、80%和79% ,而PD-L1抗体在5毫克每公斤(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率只有65%,说明本发明实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物15、实施例化合物23、实施例化合物27和实施例化合物30在 小鼠结肠癌MC38-hPD-L1模型 中有着比对照组人程序性死亡受体配体(PD-L1)抗体更有效的肿瘤生长抑制作用。 4. 实施例化合物2、实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物13、实施例化合物19、实施例化合物21、实施例化合物24、实施例化合物26和实施例化合物30的半数致死剂量(LD50)均大于1000毫克每公斤(mg/kg),与对照组小鼠比较,给药组小鼠自给药日起14天内均 未见体重及行为异常 ,说明本发明实施例化合物2、实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物13、实施例化合物19、实施例化合物21、实施例化合物24、实施例化合物26和实施例化合物30安全性好。 以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明, 凡在本发

豪森药业公开PD-L1小分子抑制剂专利——《联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用》

 近日, 豪森药业 公开了 PD-L1小分子抑制剂 专利——《联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用》( WO2021136354 ),涉及联苯类衍生物抑制剂及其在制备治疗 癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病 药物中的用途,发明人:曾蜜 ZENG, Mi,高鹏 GAO, Peng,祁文杰 QI, Wenjie,李剑 LI, Jian,程宇 CHENG, Yu,王婷 WANG, Ting,包如迪 BAO, Rudi。 附此前 东阳光  /  贝达药业 相关专利报道。 图:通式、实施例及对照结构式 试验结论:以上数据显示本发明实施例化合物对MC38-hPDL1细胞C57小鼠皮下移植瘤具有较强的抑制作用。 “ 免疫系统在控制癌症等多种疾病中发挥重要的作用。然而,肿瘤细胞会通过各种途径逃避免疫攻击或者抑制免疫系统的激活。阻断免疫抑制检查点的信号传递,如程序性细胞死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)被证明是一种有潜力的治疗方式。 PD-1为CD28超家族成员,是免疫细胞特别是细胞毒T细胞表面的免疫抑制性受体。PD-1具有两个配体PD-L1和PD-L2,其中PD-L1,细胞程序性死亡受体-配体1,在多种细胞中均有表达,如巨噬细胞和树突状细胞,并在肿瘤细胞上普遍高表达。PD-L1通过与PD-1结合发挥免疫抑制作用并使肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤,抑制T细胞的激活和相应细胞因子的产生,减弱感染性免疫和肿瘤免疫,促进感染性疾病以及肿瘤的进展。使用PD-L1抑制剂如抗体或小分子抑制剂可解除PD-L1的免疫抑制作用,促进肿瘤被免疫清除,从而达到治疗肿瘤的效果。 PD-1/PD-L1是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点,其单抗药物应答之广度、深度和持久性均十分罕见,目前临床上已有多个PD-1/PD-L1单抗药物上市,并取得的巨大的成功。PD-L1抑制剂可用于治疗包括非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌等几乎所有重大癌症,具有巨大的临床应用价值。 PD-L1抑制剂从大分子到小分子正成为一种新的研发趋势和热点,小分子抑制剂从给药方式到生产成本都具有许多天然优势,具有取代抗体大分子的潜力,目前包括BMS和Incyte等公司在内的国外药企均在积极进行PD-L1小分子抑制剂的开发。 BMS公司开发的口服小分子抑制剂目前处于临床前研究阶段,已连续发表数篇专利,Inc

贝达药业小分子PD-(L)1抑制剂专利公开

 近日, 贝达药业 公开 小分子PD-(L)1抑制剂 专利——《免疫调节剂及其组合物和制备方法》(CN319954329),同样最早申请日可追溯到2019.1.31,此前本站也报道过 东阳光小分子抑制剂专利情况 ,最早是2018.3申请,本发明涉及用作PD-L1和PD-1相互作用的抑制剂的化合物。PD-1和PD-L1相互作用的抑制剂可以用于治疗癌症和其他感染病。 通式、实施例及对照结构式 “ 因此仍然强烈需要针对PD-1和PD-L1蛋白/蛋白相互作用的更有效更易于施用的治疗药物。在本发明中,申请人发现了一种有效的小分子可以作为PD-L1与PD-1的相互作用的抑制剂,因此可用于治疗性给药以增强针对癌症和/or传染病的免疫力。这些小分子有望成为具有良好稳定性,溶解性,生物利用度,治疗指数和毒性值的药物,这对于成为促进人类健康的有效药物至关重要。 Recently, small molecules have been described to binding to PD-L1 in WO2015033299 ( Aurigene Discovery ), WO2015033301 ( Aurigene Discovery ), WO2015034820 ( Bristol-Myers Squibb ), WO2018183171 ( Bristol-Myers Squibb ), WO2018119224 ( Incyte ), WO2018119266 ( Incyte ) , etc. Moreover, small molecule inhibitors that directly target PD-1 or PD-L1 are still not approved. Accordingly, there is still great demand for more potent, and more easily administered therapeutics against PD-1/PD-L1 protein/protein interactions. In this invention, applicant discovered potent small molecules that can have activity as inhibitors of