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正大天晴公开Bcl2抑制剂专利——《包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性BCL-2抑制剂》/Chia Tai Tianqing Bcl2 inhibitor patent

 近日正大天晴公开《包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性BCL-2抑制剂》的专利,公开包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性BCL-2抑制剂,具体公开式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物。还公开该化合物以及包含该化合物的药物组合物在治疗与抗凋亡蛋白BCL-2相关疾病例如癌症中的用途。

该专利优先权为2019年5月24日在国内申请的201910439955.X,本申请涉及选择性抑制抗凋亡蛋白BCL-2的化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及其在治疗与抗凋亡蛋白BCL-2相关疾病例如癌症中的用途。

目前全球已上市的Bcl2抑制剂有Venetoclax,临床获批适应症包括慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤(CLL/SLL)以及急性骨髓性白血病(AML)等,具体结构如下:

Wikipedia
另外国内中国生物制药(HK: 01177)作为基石投资的亚盛医药同样有Bcl2抑制剂在研且已进入II期临床阶段。

附亚盛Bcl2抑制剂化学名称:

[6-(4-Chlorophenyl)-spiro[3.5]non-6-en-7-yl]methyl}-piperazin-1-yl}-N-{{3-nitro-4-[((2S)-1,4-dioxan-2-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl}-2-(1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide

BCL-2蛋白分为三个家族:BCL-2家族(其家族成员包括BCL-2、BCL-XL等)、BAX家族和BH3-only家族,其中BCL-2家族起着抗细胞凋亡的作用,后两个家族的成员起着促细胞凋亡的作用。

抗细胞凋亡BCL-2族蛋白与许多疾病有关并且正被研究作为潜在的治疗药物目标。用于介入疗法的此类目标包括,例如,BCL-2族蛋白BCL-2和BCL-XL等。最近,BCL-2族蛋白的抑制剂已经报道于WO2012071374、WO2010138588、WO2010065865。虽然其中教导了具有对靶蛋白高结合的抑制剂,但化合物结合亲合力仅仅是许多待考虑的参数之一。一个目标是产生这样的化合物:其相对于另一种蛋白,优先地结合到一种蛋白,即对其的选择性。为显示这种选择性,周知的是化合物显示对特定的蛋白的高结合亲合力,以及对另一成员的较低的结合亲合力。

已经公开的BCL-2抑制剂,它们相对于抗细胞凋亡BCL-XL蛋白及抗细胞凋亡BCL-2蛋白选择性不高,并且由此产生较大可能性的副作用,其特征为抑制抗细胞凋亡BCL-XL蛋白,产生如血小板减少等副作用。

本申请包括一系列化合物,相对于抗细胞凋亡BCL-2蛋白及抗细胞凋亡BCL-XL蛋白,其显示出较高的选择性,且抑制抗细胞凋亡BCL-2蛋白活性方面也具有较好性能。同时,还具有较好的肝微粒体稳定性,以及优化的药代动力学参数,具有更好的成药前景。

正大天晴专利所述结构通式如下:


试验例1 本发明的化合物对人急性淋巴细胞白血病细胞RS4;11细胞的增殖抑制作用

表1 本发明的化合物对RS4;11细胞的增殖抑制作用

试验例2 体外蛋白结合抑制活性

表2 BCL-2/BAK结合抑制活性筛选 BCL-XL/BAK结合抑制活性筛选

试验例3 受试物在RS4;11人急性淋巴白血病小鼠皮下移植瘤模型中的药效学评价

表3 对人急性淋巴白血病RS4;11皮下移植瘤的影响



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