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正大天晴开启IAP拮抗剂TQB3728耐受性和药代动力学Ⅰ期临床试验

近日,正大天晴公示开启《TQB3728片耐受性和药代动力学Ⅰ期临床试验(CTR20201229)》,其中TQB3728为IAP拮抗剂,临床前数据显示其cIAP1 BIR3, cIAP2 BIR3 and XIAP BIR3的IC50值分别为0.7, 11.8, 22.5 nM。
主要目的: 评估TQB3728的安全性和耐受性,确定TQB3728最大耐受剂量(MTD)(如有)、剂量限制性毒性(DLT),为后续研究提供推荐剂量和给药方案。  次要目的:评估TQB3728口服给药的药代动力学(PK)特征。 评估TQB3728初步抗肿瘤作用。 探究TQB3728对外周血单核细胞中细胞凋亡抑制因子1(cIAP1)蛋白,以及TQB3728对血浆中细胞因子影响的药效动力学(PD)特征。
招募入选标准:经组织学或细胞学确诊的晚期/转移性或难治的实体瘤或淋巴瘤患者,无认可的标准治疗方案或对标准治疗方案无效或不耐受,至少有一个可以进行疗效评估的病灶(实体瘤根据RECIST v1.1标准,淋巴瘤根据Lugano 2014标准)。
国内预计招募25-40人,试验PI为中山大学肿瘤防治中心王树森主任。
TQB3728片剂,规格5mg/片,晨间空腹口服,每周一次。
临床申请提交于2019-11-27; 伦理审查通过于2020-04-01; 临床方案公示于2020-06-19。
目前在研IAP拮抗剂: 产品企业临床分期适应症 备注 LCL-161Novartis II非小细胞肺癌/三阴性乳腺癌/肾细胞癌 BirinapantTetraLogic PharmaIIMDS/CMML/HBV 有效性不足 ASTX660Astex PharmaI/IIAML/PTCL/CTCL/ATLLDebio-1143DebiopharmI/II胰腺癌/结直肠癌联合PD-1   APG-1387亚盛医药I/II结直肠癌/鼻咽癌/非小细胞肺癌/HBVGDC-0917GenentechI实体瘤/淋巴瘤GDC-0152 Genentech I实体瘤提前终止 TQB3728正大天晴 I 实体瘤/淋巴瘤

附临床前研究摘要: Abstract 724: Preclinical evaluation of TQB3728, a potent orally active IAP antagonist
TQB3728 displayed potent bi…

正大天晴再公示Inarigivir修饰过的乙肝治疗药物专利

本申请(WO2020103929)要求于2018年11月23日向中国国家知识产权局提交的第201811408257.5号中国专利申请的优先权和权益,涉及低聚核苷酸及前体药物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面的用途。
慢性乙型病毒性肝炎目前不可治愈只能控制,临床中已经认可的两种抗HBV药物包括α干扰素和核苷类似物,但是通常存在抗药性的快速出现和与治疗有关的剂量限制的毒性问题。另外很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性差的困扰,妨碍了其更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。
已有的低聚核苷酸药物如SB9000及其前体药SB9200,在未经治疗无肝硬化的慢性乙肝患者中兼具安全性和抗病毒效用,但是仍需要开发具有更优的抗HBV活性、安全性、前药释放活性速度及生物利用率,较高的稳定性及一定的肝靶向性的化合物。
体外抗乙肝病毒活性筛选:
实施例化合物EC 50(nM)CC 50(μM)实施例1441>100

体外抗HBV活性实验和细胞毒性实验:第一天,种HepG2.2.15细胞(4×10 4细胞/孔)到96孔板,在37℃,5%CO 2培养过夜。第二天,加入含不同浓度化合物的新鲜培养液到培养孔中。第三至十天,每天吸除培养孔中旧的培养液,加入含不同浓度化合物的新鲜培养液。第十一天,收集培养孔中的上清,用于提取上清中的HBV DNA。qPCR实验检测HepG2.2.15上清中的HBV DNA含量。收集细胞上清后,加入CellTiter-Blue试剂,孵育后酶标仪检测每孔荧光值。
抑制百分比: 抑制率%=(1-样品中的HBV DNA含量/DMSO对照组中的HBV DNA含量)×100%。
细胞活力百分比: 细胞活力%=(样品孔的荧光值-培养基对照的荧光值)/(DMSO对照组的荧光值-培养基对照的荧光值)×100%。
另外:
2019年11月份,正大天晴公示《氘代的低聚核苷酸及前体药物WO2019219070》,本申请涉及氘代的低聚核苷酸及前体药物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在预防或者治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面的用途。
氘代前原药为Spring Bank旗下免疫调节剂Inarigivir,目前处于临床II期,2019年新开三个临床,包…

正大天晴开启TRK抑制剂TQB3558临床研究

今日,正大天晴药业公示最新临床研究《TQB3558片耐受性、有效性和药代动力学Ⅰ期临床试验》(CTR20200697),其中TQB3558为TRK抑制剂,可选择性抑制TrkA、TrkB和TrkC。

该临床旨在评价TQB3558片在中国晚期恶性实体瘤成人受试者中的安全性和耐受性,确定最大耐受剂量(MTD)。 评价TQB3558片拓展组的抗肿瘤疗效。 评价TQB3558片在中国晚期恶性实体瘤成人受试者中的药代动力学特征; 评价TQB3558片初步抗肿瘤疗效,为后续临床研究推荐合适的用药剂量和给药方法; 与疗效、作用机制、安全性和/或病理机制相关的生物标志物的研究。 评价TQB3558片安全性。

该临床研究PI为上海市第六人民医院沈赞主任医师,预计招募70位受试者,试验预期可于2020年6月1日正式开启。

该临床申请于2020年1月16日; 随后获得默示许可拟用于晚期恶性实体瘤; 2020年4月2日通过伦理委员会审查; 2020年4月29日公示临床。

部分专利内容如下(可能需要科学上网查看):

NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)为神经营养因子酪氨酸激酶受体,隶属于受体酪氨酸激酶家族。Trk家族主要包括3个成员,NTRK1/TrkA,NTRK2/TrkB和NTRK3/TrkC。完整的Trk激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。Trk激酶的胞外区与相应的配体结合之后,能够引起激酶构型变化,形成二聚体。Trk激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性,进而进一步激活下游的信号转导通路(如MAPK,AKT,PKC等),产生相应的生物学功能;其中NGF(神经生长因子)结合TrkA,BDNF(衍生的神经营养因子)结合TrkB,以及NT3(神经营养因子3)结合TrkC。

Trk激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能,包括神经元轴突的生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受伤害等等。同时,大量的研究表明Trk信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性,在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的Trk信号蛋白。近几年来多种Trk融合蛋白的发现,更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。最早的TPM3-TrkA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的,在检测的临床病人中约有1.5%的发生率。后来在不同类型的临床肿瘤病人样本如肺癌,头颈…

正大天晴公开BTK抑制剂专利

近日,正大天晴公开最新BTK抑制剂专利,优先权为2018.9申请的中国专利201811072116.0,本申请涉及作为BTK抑制剂的含有呋喃并[3,4-b]吡咯的化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗BTK相关疾病中的用途。目前已上市同机制产品包括JNJ的Ibrutinib、AZ的Acalabrutinib、Beigene的Zanubrutinib。

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)主要在B细胞中表达,分布于淋巴系统、造血及血液系统,是非受体型酪氨酸激酶Tec家族中一员,该家族成员还包括TEC、ITK/TSK/EMT和BMX,它们在结构上具有高度同源性。BTK在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中起至关重要的作用,是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现,BTK往往会出现异常表达。

基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物,为B细胞类肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。目前上市的不可逆抑制剂,比如依鲁替尼,其BTK结合位点往往会发生突变,导致药物活性下降从而产生耐药性,因此临床上需要更多的BTK抑制剂,且对BTK具有较高的选择性,从而避免脱靶效应所带来的毒副作用。

实施例1-1结构及合成路线(此处@AZ?):



小鼠体内药代动力实验:

小鼠体内药效研究:



正大天晴与爱德程合作产品c-Met抑制剂AL2846进入国内临床II期阶段

今日正大天晴爱德程宁欣公示c-Met抑制剂AL2846国内临床II期信息(《AL2846对比唑来膦酸用于晚期非小细胞肺癌伴骨转移患者骨相关事件的随机、双盲、平行对照II期临床试验》CTR20200413),评价 AL2846 对非小细胞肺癌骨转移患者骨相关事件的影响。

该临床为有效性和安全性的随机、双盲、平行对照临床II期试验,入组标准包括至少接受过两种系统性治疗方案治疗失败或无法耐受治疗的受试者,且无可接受或拒绝接受其他治疗方案;EGFR、ALK 基因检测结果为阴性的受试者;或检测结果阳性且已经接受过相关靶向药物治疗后耐药或不能耐受的受试者。

试验方案为AL2846胶囊+唑来膦酸注射液安慰剂 vs AL2846胶囊安慰剂+唑来膦酸注射液(天晴依泰)。

预计招募60名受试者,主要研究者为浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭主任医师和河南省肿瘤医院罗素霞主任医师。

2015.2.26 爱德程宁欣与正大天晴申请AL2846临床;
2016.4.21 通过首个伦理审查;
2016.8.15 公示首个受性和药代动力学I期临床试验CTR20160537
2019.12.11 通过II期临床伦理审查;
2020.3.16 公示II期临床方案CTR20200413

AL2846是c-甲硫氨酸酪氨酸激酶受体抑制剂,抑制其他Flt4、血管内皮生长因子受体、和Ron的酪氨酸激酶受体。在人类的胃癌SGC 7901、乳腺癌MDA-MB-435、结肠癌colo205和肾细胞癌786-O各种异种模型中AL2846已经被证实具有显著活性。AL2846也具有良好的生物利用度,2016年初获得临床批件,正在进行一期II期临床研究。

Update:
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2010年爱德程宁欣与正大天晴申请专利《作为c-Met激酶抑制剂的化合物》US38199510P,国内专利公开号为CN105153028A,本申请是申请日为2011年9月9日,申请号为201180043667. 4,发明名称为"作 为c-Met激酶抑制剂的化合物"的中国发明专利申请的分案申请。本发明涉及化合物,它们的制备方法,含有该化合物作为活性成分的药物组合物,治疗与抑制生长因子受体(例如c-Met)蛋白酪氨酸激酶活性相关的疾病的方法,从而它们 可用作抗癌药物,及其作为药物在温血动物(例如人类)中…

正大天晴公示安罗替尼联合AK105或AK105单药治疗晚期MSI-H或dMMR实体瘤患者的II期临床试验

今日,正大天晴公示II期临床试验——安罗替尼(Anlotinib/Catequentinib)联合AK105治疗晚期MSI-H或dMMR实体瘤患者的安全性和有效性,旨在评价安罗替尼联合AK105或AK105单药治疗晚期MSI-H或dMMR实体瘤患者的有效性,评价安罗替尼联合AK105或AK105单药治疗晚期MSI-H或dMMR实体瘤患者的安全性及与疗效、作用机制、安全性和/或病理机制相关的生物标志物研究。

临床受试者入选标准之一为经病理组织学确诊的,存在 MSI-H 或 dMMR 的局部晚期不可切除 或转移性的恶性实体瘤受试者。经标准治疗进展或不能耐受,或无法接受/没有标准治疗排除标准之一为既往使用过安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、 瑞戈非尼、呋喹替尼等抗血管生成药物或针对 PD-1、PD-L1 等相关免疫治疗药物(既往仅使用过贝伐珠单抗、恩度等抗血管生成药物的受试者允许入组);

预计招募138位受试者,主要终点指标为IRC评估的客观缓解率(ORR),次要终点指标包括研究者评估的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、 无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)等有效性指标,以及不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生率和严重程度,以及异常实验室检查指标等安全性指标。

试验主要研究者为中国医学科学院肿瘤医院周爱萍主任医师,另外有哈尔滨医科大学附属肿瘤医院、江苏省肿瘤医院、中国人民解放军空军军医大学第二附属医院、天津肿瘤医院、中国医学科学院北京协和医院、北京医院、陕西省肿瘤医院、北京大学首钢医院、北京大学国际医院。

2019年6月17日,中山康方生物医药有限公司( “康方生物 ”)宣布,康方生物与中国生物制药有限公司(“中国生物制药”)旗下的正大天晴药业集团股份有限公司( “正大天晴”)签订合营合同,成立合营公司,共同开发康方生物的PD-1抗体 AK105 项目(“AK105 项目”)并全力推动该药物的注册上市及商业化。 
根据合营合同,康方生物将以其 AK105 项目的知识产权和相关技术的全部权益作为无形资产出资,正大天晴将以人民币现金出资。康方生物与正大天晴将分别拥有合营公司50% 股权。正大天晴获得对合营公司AK105 项目产品在中国的独家销售权。康方生物和中国生物制药、正大天晴及关联方是对于PD-1单克隆抗…

正大天晴开启TLR7激动剂TQ-A3334肿瘤临床研究,此前仅开发用于乙肝适应症

昨日,正大天晴(Chia Tai Tianqing Pharma)公示最新临床研究项目,旗下选择性TLR7激动剂TQ-A3334(JNJ-4964)联合安罗替尼用于非小细胞肺癌的I/II期临床试验。

该产品此前仅开展乙肝适应症的研究,产品专利(除传统用于病毒感染治疗外,本专利还要求保护肿瘤治疗或预防适应症使用,瘤种选自黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌和骨髓瘤)申请于2017年中,此后恒瑞同样开始布局,另有TLR8激动剂已公开专利。

近日(2016.1.18),正大天晴药业集团与美国强生制药公司签署独家许可协议,将一款极具潜力的治疗肝炎的创新药物在中国大陆之外的国际开发权许可给美国强生公司,该药物处于临床前开发阶段,强生将在中国之外开展该产品的全球开发、生产、注册和商业化推广。根据协议,强生将支付总额可达2.53亿美元(约16亿人民币)首付款和里程金,及上市后的销售提成。

该项研究(NCT04273815)为TQ-A3334联合/不联合安罗替尼胶囊用于治疗非小细胞肺癌,预计招募40位受试者,试验研究者为东部战区总医院(南京大学医学院附属金陵医院)宋勇教授。

TQ-A3334片临床申请于2016.10.25,乙肝临床公示于2018.11.30,非小细胞肺癌临床遗传办备案公示于2020.2.12,临床信息公开于2020.2.18。

正大天晴公示氘代小分子核苷酸乙肝治疗药物专利(更新)

近日,正大天晴公示《氘代的低聚核苷酸及前体药物WO2019219070》,本申请涉及氘代的低聚核苷酸及前体药物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在预防或者治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面的用途。氘代前原药为Spring Bank旗下免疫调节剂Inarigivir,目前处于临床II期,2019年新开三个临床,包括两个联用临床。

而在2020年初,该产品两个临床已变更为终止状态,原因为产生的肝损伤副作用。(更新)

当前,慢性乙型病毒性肝炎不可治愈只能控制,目前已经认可三种抗HBV药物进行临床应用,包括α干扰素、一种遗传工程蛋白质和核苷类似物,但是通常存在抗药性的快速出现和与治疗有关的剂量限制的毒性问题。另外很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性差的困扰,妨碍了它们更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。

WO2007070598公开了一系列低聚核苷酸前体药物如SB 9200(Inarigivir),在未经治疗无肝硬化的慢性乙肝患者中兼具安全性和抗病毒效用,但是仍需要进一步开发具有较好的溶解性,胃液中稳定,肠液及血浆中前药快速释放活性结构,体内较好的生物利用率、T max及C max,且具有一定的肝靶向性的新型化合物。




大鼠体内药代动力学评价

8只雄性SD大鼠,体重200~220g,随机分为2组(每组各4只),按50mg/kg剂量分别灌胃给予对照化合物B、化合物I-1。受试动物(大鼠)给药前禁食12h,给药后4h给食物,实验前后和实验过程中均自由饮水。在血样采集之前,预先在贴有标签的EDTA-K 2抗凝管中加入30μL的2M氟化钠溶液(酯酶抑制剂),于80℃烘箱内烘干后,置于4℃冰箱存放,共需准备90个。分别于给药前(0h)及给药后0.167、0.5、1、2、3、4、6、8、10、24h于眼眶取血约0.1~0.15mL;所取全血置于加入含氟化钠的EDTA-K 2离心管中,立即轻轻颠倒混匀5~6次后,0.5h内于4℃、4000rpm离心10min。立即吸取分离的血浆30μL,并加入300μL含内标(地西泮20ng/mL)的乙腈,振荡混匀5min,于4℃、12000rpm离心10min,取上清80μL,加入80μL超纯水稀释,混匀,吸取5μL用于LC/MS/MS测定目标化合物含量,计算受试化…

正大天晴公示TQC3564哮喘I期临床研究方案

今日,药物临床试验登记平台公示正大天晴TQC3564片临床研究方案,用于哮喘适应症的治疗,该产品最早于2019年5月20日申请临床,随后获得临床试验默示许可。

评价TQC3564在健康受试者中随机、 双盲、安慰剂对照的多剂量、单次、多次给药的耐受性、药代动力学Ⅰa期临床试验》(CTR20192397),评价TQC3564在健康受试者中多剂量、单次、多次给药耐受性;评价 TQC3564在健康受试者中多剂量、单次、多次给药药代动力学;评价 TQC3564 药物代谢转化研究;评价食物对TQC3564药代动力学的影响。

预计招募70位受试者,口服片剂,每日一次给药,试验中心为吉林大学第一医院I期临床试验研究室,PI为丁艳华博士。

具体产品机制尚未可知,年中正大天晴/明德新药CRTH2拮抗剂专利公开。

Advenchen开启AL3818 (安罗替尼)联合Opdivo用于实体瘤的I/II期临床研究

本月中旬,爱德程(Advenchen)作为合作方与主办方Sarcoma Oncology Research Center启动安罗替尼 (AL3818)与Nivolumab(BMS-Opdivo)的联用临床研究,这也是安罗替尼在美国的第四个临床项目,此前为单药或者联合化疗药物,均为Advenchen推动。

此次临床针对的适应症还是倾向于国内已经获批适应症,如软组织肉瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌等,预计招募56人,临床实际启动日期早于公示日,于2019年10月17日正式启动。

另外,如同Advenchen的另一个产品阿帕替尼(Apatinib)在LSK那边叫做Rivoceranib一样,安罗替尼(Anlotinib)似乎也有了另外一个名字——Catequentinib,该名字也成了WHO的建议国际非专利名称。


正大天晴公布新型抗乙肝用核衣壳抑制剂专利及部分实施例结构

本申请主张如下2个优先权:首个中国申请日2017年11月16日;第二个中国申请日2018年04月16日。

据WHO统计,目前全世界约有2.4亿人感染HBV(乙型肝炎病毒),每年直接或间接地导致约68万人死亡。中国是乙肝大国,感染人口七千多万。长期感染HBV可导致肝衰竭、肝硬化和肝癌等恶性疾病。(World Health Organization,Hepatitis B:World Health Organization Fact Sheet(2016).)

目前被许可用于治疗慢性乙肝的常规药物只有核苷(酸)类化合物和干扰素两类。核苷(酸)类药物,如拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦(酯)等,可以抑制HBV DNA复制,但这类药物并不能清除cccDNA,停药后往往出现病情反弹。患者需长期用药,部分患者容易出现耐药现象。干扰素类药物能部分激活病人的免疫系统,通过人体自身免疫作用抑制乙肝病毒,但这类药物副作用较大,患者耐受性不足,更为严重的是不同人群对干扰素治疗的应答率存在显著差异,但总体上看应答率较低(通常低于30%)(Nat.Rev.Gastro.Hepat.8(2011),275-284)。

HBV感染的病人,在宿主的肝细胞核内形成稳定的共价闭合环状DNA,即cccDNA,作为HBV不断复制的模板。所有次基因组的RNA(sgRNA)和前基因组的RNA(pgRNA)均由cccDNA转录形成。出细胞核后,sgRNA翻译成X蛋白和其他三个包膜蛋白,pgRNA翻译成核心蛋白和病毒聚合酶。pgRNA与核心蛋白在聚合酶的作用下发生自组装,形成包裹了核衣壳的RNA。在核衣壳内,pgRNA逆转录成负链的DNA,并由此进一步合成出DNA正链,形成rcDNA。核衣壳包裹的rcDNA一方面重新脱壳进入细胞核,进一步使cccDNA扩增;另一方面重新与包膜蛋白结合,通过内质网释放出细胞,形成新的HBV。在HBV的复制循环中,核衣壳的的合成是HBV基因组复制过程中的关键一步,病毒DNA的合成只能特异性的发生在核衣壳的内部。核衣壳的组装是限制HBV多样性的一个进化制约过程,即使对细微的分子干扰也非常敏感。对于开发新的针对不同乙肝病毒基因型和耐药菌株的疗法,作用于核衣壳的合成和降解过程的靶标极具前景。一些与核衣壳相关的抗HBV化合物已被报道。NVR 3-778(WO 2015109130A1)、JNJ…

正大天晴启动利拉鲁肽注射液人体生物等效性试验

正大天晴今日公布利拉鲁肽注射液人体生物等效性试验,用于成人2型糖尿病患者控制血糖,对正大天晴药业集团股份有限公司生产的利拉鲁肽注射液和诺和诺德(中国)制药有限公司生产的诺和力(参比制剂,生产单位/产地:Novo nordisk A/S 丹麦),进行单剂量给药的人体生物等效性评价。

该BE研究预计招募28位受试者,主要研究终点为给药后72小时的药代动力学参数:AUC和Cmax,临床试验中心为长春中医药大学附属医院I期临床试验研究室。

目前利拉鲁肽注射液国内企业已经有杭州九源(2019-03-19公示,计划招募560人)、翰宇药业(2018-11-19公示,计划招募24人)、通化东宝(2019-04-24公示,计划招募524人)在平台公示临床试验方案。

正大天晴国内开启两项TQB2450联合安罗替尼用于非小细胞肺癌临床Ib期研究

今日正大天晴公示最新临床研究 PD-L1抑制剂联合VEGFR抑制剂 (即TQB2450联合安罗替尼) 用于治疗NSCLC的Ib期临床研究
NCT03910127

另外
同时开启的还有二者联合
用于晚期突变阳性的非小细胞肺癌
临床Ib期研究
NCT03910270

目前TQB2450已开启多个临床研究 包括NSCLC/TNBC/NSCLC/HCC等适应症 如下所示

NCT03910127
Study Design Go to   Study Type  :Interventional  (Clinical Trial)Estimated Enrollment  :90 participantsAllocation:RandomizedIntervention Model:Parallel AssignmentMasking:Quadruple (Participant, Care Provider, Investigator, Outcomes Assessor)Primary Purpose:TreatmentOfficial Title:A Phase Ib, Multicenter, Randomized Study to Evaluate the Pharmacokinetics, Efficacy and Safety of TQB2450 Combined With or Without Anlotinib in Patients With Advanced Non-small Cell Lung Cancer(NSCLC)Estimated Study Start Date  :April 1, 2019Estimated Primary Completion Date