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正大天晴公开KRas G12C抑制剂专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》

 近日, 正大天晴/ 南京顺欣制药 公开 KRas G12C抑制剂 专利《哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途》,本申请涉及哒嗪酮并嘧啶类衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及其作为KRas G12C抑制剂在治疗癌症中的用途。本申请要求于 2019年08月14日 向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910749791.0号中国专利申请、2019年09月28日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910928635.0号中国专利申请和2020年01月19日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202010060070.1号中国专利申请的权益。 根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下,另外 贝达药业专利 此前已报道。 而正大天晴公示结构通式如下图: “ Ras基因是重要的原癌基因,因发现于大鼠肉瘤病毒而得名,其编码的Ras蛋白定位于细胞膜内侧,能与GTP/GDP结合并可在GTP酶激活蛋白(GAP)的协助下水解GTP。通过在活性(GTP结合型)和非活性(GDP结合型)构象之间相互转化,Ras蛋白控制着生长因子和细胞因子等信号传递过程中的“开”与“关”,在细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程中起重要作用(Bos J L等人,Cell,2007,129(5):865-877)。人类Ras基因家族有三个成员:哈维大鼠肉瘤病毒致癌同源物(HRas)、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(NRas)和克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRas),其中KRas主要在肠、肺和胸腺中表达(Rajalingam K等人,Biochim Biophys Acta,2007,1773(8):1177-1195)。 研究表明,超过30%的人类肿瘤中存在Ras基因突变,其中KRas突变约占86%(Riely G J等人,Proc Am Thorac Soc,2009,6(2):201-205)。对于KRas突变,12位甘氨酸(G12)的突变约占80%,而G12C突变(12位甘氨酸突变为半胱氨酸)大约占G12全部突变的14%(Prior I A等人,Cancer Res,2012,72(10):2457-2467;Hobbs G A等人,Cancer Cell,2016,29(3):251-253)。G12处突变会降低GAP的催化活性,最终促使Ras持续激活,使之无法

正大天晴公开CDC7抑制剂专利——《作为Cdc7抑制剂的四并环类化合物》/Chia Tai Tianqing CDC7 inhibitor patent

近日, 正大天晴 公开公开 CDC7抑制剂 专利——《 作为Cdc7抑制剂的四并环类化合物 》,本申请要求于2019年05月30日向中国国家知识产权局提交的第 201910464384.5 号中国专利申请,2019年06月06日向中国国家知识产权局提交的第201910491339.9号中国专利申请,2019年11月18日向中国国家知识产权局提交的第201911128459.9号中国专利申请的优先权和权益,以上所有申请公开的内容通过引用整体并入本文中。 本申请涉及一类作为Cdc7抑制剂的四并环类化合物,具体公开了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。 临床目前有武田的 Simurosertib(TAK-931) 在研,于2017年开启的NSCLC的II期临床已公示结束,未启动III期临床,且在最新的Pipeline中未再出现,结构如下: CTTQ公开专利结构通式如下: CTTQ通式 实验例1:检测化合物对Cdc7/DBF4酶活性的抑制效应 实验例2:检测化合物对Colo205细胞活性的抑制效应 实验例3:小鼠单次给药药代研究 实验例4:化合物对人结直肠癌细胞SW620裸小鼠皮下移植瘤模型的体内药效学研究 附: “ Cdc7是丝氨酸/苏氨酸激酶,其最早于1974年在酿酒酵母中发现,此后科学家们在其他真核生物里也发现了与其同源的蛋白质。不同物种的Cdc7在结构上都存在着一定差异,但它们之间的功能却极其相似,一方面是通过磷酸化DNA复制起始物一个重要元件微染色体维持蛋白(MCM蛋白),从而激活MCM促进复制起始复合物的形成,另一方面也可作为细胞周期S期检验点的重要调控因子来控制细胞周期的顺利进行。 人类细胞里Cdc7的同源蛋白——huCdc7是20世纪90年代后科学家们才发现的。huCdc7在人类几乎所有的组织细胞中均有表达,但人们发现,在人类多种肿瘤细胞里huCdc7均出现异常高表达,这种异常高表达与肿瘤的异常增殖、转移以及抗化疗药物性之间都显示出很高的相关性,因此huCdc7也就成为了目前肿瘤研究的重要标记和靶点。 huCdc7在正常细胞周期中表达水平是不变的,并且受到细胞周期中一些因子和辅助蛋白调控,因此处于一种动态平衡状态。在肿瘤细胞里由于细胞周期发生紊乱,huCdc7是处于异常表达和过度激活状态。Hess等研究表明,由于huCdc7在多种肿瘤细胞里过表

正大天晴公开Bcl2抑制剂专利——《包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性BCL-2抑制剂》/Chia Tai Tianqing Bcl2 inhibitor patent

 近日 正大天晴 公开《 包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性BCL-2抑制剂 》的专利,公开包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性BCL-2抑制剂,具体公开式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物。还公开该化合物以及包含该化合物的药物组合物在治疗与抗凋亡蛋白BCL-2相关疾病例如癌症中的用途。 该专利优先权为 2019年5月24日 在国内申请的201910439955.X,本申请涉及 选择性抑制抗凋亡蛋白BCL-2 的化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及其在治疗与抗凋亡蛋白BCL-2相关疾病例如癌症中的用途。 目前全球已上市的Bcl2抑制剂有Venetoclax,临床获批适应症包括慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤(CLL/SLL)以及急性骨髓性白血病(AML)等,具体结构如下: Wikipedia 另外国内中国生物制药(HK: 01177) 作为基石投资的 亚盛医药 同样有Bcl2抑制剂在研且已进入II期临床阶段。 附亚盛Bcl2抑制剂化学名称: [6-(4-Chlorophenyl)-spiro[3.5]non-6-en-7-yl]methyl}-piperazin-1-yl}-N-{{3-nitro-4-[((2S)-1,4-dioxan-2-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl}-2-(1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide “ BCL-2蛋白分为三个家族:BCL-2家族(其家族成员包括BCL-2、BCL-XL等)、BAX家族和BH3-only家族,其中BCL-2家族起着抗细胞凋亡的作用,后两个家族的成员起着促细胞凋亡的作用。 抗细胞凋亡BCL-2族蛋白与许多疾病有关并且正被研究作为潜在的治疗药物目标。用于介入疗法的此类目标包括,例如,BCL-2族蛋白BCL-2和BCL-XL等。最近,BCL-2族蛋白的抑制剂已经报道于WO2012071374、WO2010138588、WO2010065865。虽然其中教导了具有对靶蛋白高结合的抑制剂,但化合物结合亲合力仅仅是许多待考虑的参数之一。一个目标是产生这样的化合物:其相对于另一种蛋白,优先地结合到一种蛋白,即对其的选择性。为显示这种选择性,周知的是化合物显示对特定的蛋白的高结合亲

正大天晴启动TIM3单抗TQB2618进入临床I期研究阶段

近日, 正大天晴 在中美临床试验登记平台公示 TIM3单抗TQB2618 的I期临床研究方案,如下: TQB2618注射液在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学I期临床试验 (CTR20202150 ) A Study to Evaluate the Tolerance and Pharmacokinetics of TQB2618 Injection in Subjects With Advanced Solid Tumors (NCT04623892 ) 该临床主要评价TQB2618注射液在 晚期恶性实体瘤 患者中的安全性和耐受性; 评价TQB2618注射液在晚期恶性实体瘤患者中的药代动力学特征、受体占位情况、免疫原性特征; 评价TQB2618注射液在晚期恶性实体瘤患者中的初步疗效; 探索TQB2618注射液治疗相关的生物标志物。 首要研究终点为MTD;起始剂量1mg/人,剂量递增至1800mg/人,单次给药;3周期为一个给药周期,直至确定MTD或研究者认为无需继续剂量爬坡为止。 临床试验中心为浙江省肿瘤医院,计划招募50位受试者。 该临床公示于2020.10.29,预计将于2020.12.1正式开启。 Anti-Tim-3 clinical trials Reagent name (manufacturer) Isotype ClinicalTrials.gov identifier Phase Coblockade Cancer type Further reading MGB453 (Novartis Pharmaceuticals) IgG4 (S228P) NCT02608268 I/IIb Anti-PD-1 Advanced malignancies 99 100 MGB453 (Novartis Pharmaceuticals) IgG4 (S228P) NCT03066648 I Monotherapy or anti-PD-1 or Hypomethylating Agent (HMA)(decitabine or azacitidine) AML, MDS 14 99 100 MGB453 (Novartis Pharmaceuticals) IgG4 (S228P) NCT03946670 II Randomized; HMA (

正大天晴开启IAP拮抗剂TQB3728耐受性和药代动力学Ⅰ期临床试验

近日,正大天晴公示开启《 TQB3728 片耐受性和药代动力学Ⅰ期临床试验( CTR20201229 )》,其中TQB3728为 IAP拮抗剂 ,临床前数据显示其cIAP1 BIR3, cIAP2 BIR3 and XIAP BIR3的IC50值分别为0.7, 11.8, 22.5 nM。 主要目的: 评估TQB3728的安全性和耐受性,确定TQB3728最大耐受剂量(MTD)(如有)、剂量限制性毒性(DLT),为后续研究提供推荐剂量和给药方案。  次要目的: 评估TQB3728口服给药的药代动力学(PK)特征。 评估TQB3728初步抗肿瘤作用。 探究TQB3728对外周血单核细胞中细胞凋亡抑制因子1(cIAP1)蛋白,以及TQB3728对血浆中细胞因子影响的药效动力学(PD)特征。 招募入选标准: 经组织学或细胞学确诊的晚期/转移性或难治的实体瘤或淋巴瘤患者,无认可的标准治疗方案或对标准治疗方案无效或不耐受,至少有一个可以进行疗效评估的病灶(实体瘤根据RECIST v1.1标准,淋巴瘤根据Lugano 2014标准)。 国内预计招募25-40人,试验PI为中山大学肿瘤防治中心王树森主任。 TQB3728 片剂,规格5mg/片,晨间空腹口服,每周一次。 临床申请提交于2019-11-27; 伦理审查通过于2020-04-01; 临床方案公示于2020-06-19。 目前在研IAP拮抗剂: 产品 企业 临床分期 适应症  备注  LCL-161 Novartis II 非小细胞肺癌/三阴性乳腺癌/肾细胞癌    Birinapant TetraLogic Pharma II MDS/CMML/HBV  有效性不足  ASTX660 Astex Pharma I/II AML/PTCL/CTCL/ATLL   Debio-1143 Debiopharm I/II 胰腺癌/结直肠癌 联合PD-1    APG-1387 亚盛医药 I/II 结直肠癌/鼻咽癌/非小细胞肺癌/HBV   GDC-0917 Genentech I 实体瘤/淋巴瘤 GDC-0152  Genentech  I 实体瘤 提前终止  TQB3728 正大天晴  I  实体瘤/淋巴瘤   附临床前研究摘要: Abstract 724: Preclinical evaluation of TQB

正大天晴再公示Inarigivir修饰过的乙肝治疗药物专利

本申请( WO2020103929 )要求于 2018年11月23日 向中国国家知识产权局提交的第 201811408257.5 号中国专利申请的优先权和权益,涉及 低聚核苷酸及前体药物 、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面的用途。 慢性乙型病毒性肝炎目前不可治愈只能控制,临床中已经认可的两种抗HBV药物包括α干扰素和核苷类似物,但是通常存在抗药性的快速出现和与治疗有关的剂量限制的毒性问题。另外很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性差的困扰,妨碍了其更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。 已有的低聚核苷酸药物如SB9000及其前体药SB9200,在未经治疗无肝硬化的慢性乙肝患者中兼具安全性和抗病毒效用,但是仍需要开发具有更优的抗HBV活性、安全性、前药释放活性速度及生物利用率,较高的稳定性及一定的肝靶向性的化合物。 体外抗乙肝病毒活性筛选: 实施例化合物 EC  50 (nM) CC  50 (μM) 实施例1 441 >100 体外抗HBV活性实验和细胞毒性实验:第一天,种HepG2.2.15细胞(4×10 4细胞/孔)到96孔板,在37℃,5%CO 2培养过夜。第二天,加入含不同浓度化合物的新鲜培养液到培养孔中。第三至十天,每天吸除培养孔中旧的培养液,加入含不同浓度化合物的新鲜培养液。第十一天,收集培养孔中的上清,用于提取上清中的HBV DNA。qPCR实验检测HepG2.2.15上清中的HBV DNA含量。收集细胞上清后,加入CellTiter-Blue试剂,孵育后酶标仪检测每孔荧光值。 抑制百分比: 抑制率%=(1-样品中的HBV DNA含量/DMSO对照组中的HBV DNA含量)×100%。 细胞活力百分比: 细胞活力%=(样品孔的荧光值-培养基对照的荧光值)/(DMSO对照组的荧光值-培养基对照的荧光值)×100%。 另外: 2019年11月份,正大天晴公示《 氘代的低聚核苷酸及前体药物WO2019219070 》,本申请涉及氘代的低聚核苷酸及前体药物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在预防或者治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面的用途。 氘代前原药为Spring Bank旗下免疫调节剂Inar

正大天晴开启TRK抑制剂TQB3558临床研究

今日, 正大天晴 药业公示最新临床研究《 TQB3558 片耐受性、有效性和药代动力学Ⅰ期临床试验》( CTR20200697 ),其中TQB3558为 TRK抑制剂 ,可选择性抑制TrkA、TrkB和TrkC。 该临床旨在评价TQB3558片在中国晚期恶性实体瘤成人受试者中的安全性和耐受性,确定最大耐受剂量(MTD)。 评价TQB3558片拓展组的抗肿瘤疗效。 评价TQB3558片在中国晚期恶性实体瘤成人受试者中的药代动力学特征; 评价TQB3558片初步抗肿瘤疗效,为后续临床研究推荐合适的用药剂量和给药方法; 与疗效、作用机制、安全性和/或病理机制相关的生物标志物的研究。 评价TQB3558片安全性。 该临床研究PI为上海市第六人民医院沈赞主任医师,预计招募70位受试者,试验预期可于2020年6月1日正式开启。 该临床申请于2020年1月16日; 随后获得默示许可拟用于晚期恶性实体瘤; 2020年4月2日通过伦理委员会审查; 2020年4月29日公示临床。 部分专利内容如下( 可能需要科学上网查看 ): NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)为神经营养因子酪氨酸激酶受体,隶属于受体酪氨酸激酶家族。Trk家族主要包括3个成员,NTRK1/TrkA,NTRK2/TrkB和NTRK3/TrkC。完整的Trk激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。Trk激酶的胞外区与相应的配体结合之后,能够引起激酶构型变化,形成二聚体。Trk激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性,进而进一步激活下游的信号转导通路(如MAPK,AKT,PKC等),产生相应的生物学功能;其中NGF(神经生长因子)结合TrkA,BDNF(衍生的神经营养因子)结合TrkB,以及NT3(神经营养因子3)结合TrkC。 Trk激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能,包括神经元轴突的生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受伤害等等。同时,大量的研究表明Trk信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性,在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的Trk信号蛋白。近几年来多种Trk融合蛋白的发现,更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。最早的TPM3-TrkA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的,在检测的临床病人中约有1.

正大天晴公开BTK抑制剂专利

近日, 正大天晴 公开最新 BTK抑制剂 专利,优先权为 2018.9 申请的中国专利 201811072116.0 ,本申请涉及作为BTK抑制剂的含有呋喃并[3,4-b]吡咯的化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗BTK相关疾病中的用途。目前已上市同机制产品包括JNJ的Ibrutinib、AZ的Acalabrutinib、Beigene的Zanubrutinib。 布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)主要在B细胞中表达,分布于淋巴系统、造血及血液系统,是非受体型酪氨酸激酶Tec家族中一员,该家族成员还包括TEC、ITK/TSK/EMT和BMX,它们在结构上具有高度同源性。BTK在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中起至关重要的作用,是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现,BTK往往会出现异常表达。 基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物,为B细胞类肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。目前上市的不可逆抑制剂,比如 依鲁替尼,其BTK结合位点往往会发生突变,导致药物活性下降从而产生耐药性 ,因此临床上需要更多的BTK抑制剂,且对BTK具有较高的选择性,从而避免脱靶效应所带来的毒副作用。 实施例1-1结构及合成路线(此处@AZ?): 小鼠体内药代动力实验: 小鼠体内药效研究:

正大天晴与爱德程合作产品c-Met抑制剂AL2846进入国内临床II期阶段

今日 正大天晴 与 爱德程宁欣 公示 c-Met抑制剂AL2846 国内临床II期信息(《AL2846对比 唑来膦酸 用于 晚期非小细胞肺癌伴骨转移患者骨相关事件 的随机、双盲、平行对照II期临床试验》 CTR20200413 ),评价 AL2846 对非小细胞肺癌骨转移患者骨相关事件的影响。 该临床为有效性和安全性的随机、双盲、平行对照临床II期试验,入组标准包括 至少接受过两种系统性治疗方案治疗失败或无法耐受治疗 的受试者,且无可接受或拒绝接受其他治疗方案;EGFR、ALK 基因检测结果为阴性的受试者;或检测结果阳性且已经接受过相关靶向药物治疗后耐药或不能耐受的受试者。 试验方案为AL2846胶囊+唑来膦酸注射液安慰剂 vs AL2846胶囊安慰剂+唑来膦酸注射液( 天晴依泰 )。 预计招募60名受试者,主要研究者为浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭主任医师和河南省肿瘤医院罗素霞主任医师。 2015.2.26 爱德程宁欣与正大天晴申请AL2846临床; 2016.4.21 通过首个伦理审查; 2016.8.15 公示首个受性和药代动力学I期临床试验 CTR20160537 ; 2019.12.11 通过II期临床伦理审查; 2020.3.16 公示II期临床方案 CTR20200413 。 AL2846是c-甲硫氨酸酪氨酸激酶受体抑制剂 ,抑制其他Flt4、血管内皮生长因子受体、和Ron的酪氨酸激酶受体。在人类的胃癌SGC 7901、乳腺癌MDA-MB-435、结肠癌colo205和肾细胞癌786-O各种异种模型中AL2846已经被证实具有显著活性。AL2846也具有良好的生物利用度,2016年初获得临床批件,正在进行 一期 II期 临床研究。 Update: —————————————————— 2010年爱德程宁欣与正大天晴申请 专利 《作为c-Met激酶抑制剂的化合物》 US38199510P ,国内专利公开号为 CN105153028A ,本申请是申请日为2011年9月9日,申请号为201180043667. 4,发明名称为"作 为c-Met激酶抑制剂的化合物"的中国发明专利申请的分案申请。本发明涉及化合物,它们的制备方法,含有该化合物作为活性成分的药物组合物,治疗与抑制生长因子受体(例如c-Met

正大天晴公示安罗替尼联合AK105或AK105单药治疗晚期MSI-H或dMMR实体瘤患者的II期临床试验

今日, 正大天晴 公示II期临床试验—— 安罗替尼(Anlotinib/ Catequentinib )联合AK105 治疗 晚期MSI-H或dMMR实体瘤 患者的安全性和有效性,旨在评价安罗替尼联合AK105或AK105单药治疗晚期MSI-H或dMMR实体瘤患者的有效性,评价安罗替尼联合AK105或AK105单药治疗晚期MSI-H或dMMR实体瘤患者的安全性及与疗效、作用机制、安全性和/或病理机制相关的生物标志物研究。 临床受试者 入选标准 之一为经病理组织学确诊的,存在 MSI-H 或 dMMR 的局部晚期不可切除 或转移性的恶性实体瘤受试者。 经标准治疗进展或不能耐受,或无法接受/没有标准治疗 ; 排除标准 之一为 既往使用过安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、 瑞戈非尼、呋喹替尼等抗血管生成药物或针对 PD-1、PD-L1 等相关免疫治疗药物 (既往仅使用过贝伐珠单抗、恩度等抗血管生成药物的受试者允许入组); 预计招募 138位 受试者,主要终点指标为 IRC评估的客观缓解率(ORR) ,次要终点指标包括研究者评估的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、 无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)等有效性指标,以及不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生率和严重程度,以及异常实验室检查指标等安全性指标。 试验主要研究者为 中国医学科学院肿瘤医院 周爱萍 主任医师,另外有哈尔滨医科大学附属肿瘤医院、江苏省肿瘤医院、中国人民解放军空军军医大学第二附属医院、天津肿瘤医院、中国医学科学院北京协和医院、北京医院、陕西省肿瘤医院、北京大学首钢医院、北京大学国际医院。 2019年6月17日,中山 康方生物 医药有限公司( “康方生物 ”)宣布,康方生物与中国生物制药有限公司(“中国生物制药”)旗下的 正大天晴药业 集团股份有限公司( “正大天晴”) 签订合营合同,成立合营公司 ,共同开发康方生物的 PD-1抗体 AK105 项目 (“AK105 项目”)并全力推动该药物的注册上市及商业化。  根据 合营合同 ,康方生物将以其 AK105 项目的知识产权和相关技术的全部权益作为无形资产出资,正大天晴将以人民币现金出资。康方生物与正大天晴将 分别拥有合营公司50% 股权 。正大天晴获得对合营公司AK1

正大天晴开启TLR7激动剂TQ-A3334肿瘤临床研究,此前仅开发用于乙肝适应症

昨日, 正大天晴 (Chia Tai Tianqing Pharma)公示最新临床研究项目,旗下选择性 TLR7激动剂TQ-A3334 (JNJ-4964)联合安罗替尼用于非小细胞肺癌的I/II期临床试验。 该产品此前仅开展乙肝适应症的研究, 该 产品专利 (除传统用于病毒感染治疗外,本专利还要求保护肿瘤治疗或预防适应症使用,瘤种选自黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌和骨髓瘤) 申请于2017年中,此后 恒瑞 同样开始布局 ,另有 TLR8激动剂 已公开专利。 近日(2016.1.18),正大天晴药业集团与美国 强生制药 公司签署独家 许可协议 ,将一款极具潜力的治疗肝炎的创新药物在中国大陆之外的国际开发权许可给美国强生公司,该药物处于临床前开发阶段,强生将在中国之外开展该产品的全球开发、生产、注册和商业化推广。根据协议,强生将支付总额可达 2.53亿美元(约16亿人民币) 首付款和里程金,及上市后的销售提成。 该项研究 (NCT04273815) 为TQ-A3334联合/不联合安罗替尼胶囊用于治疗非小细胞肺癌,预计招募40位受试者,试验研究者为东部战区总医院(南京大学医学院附属金陵医院)宋勇教授。 TQ-A3334片临床申请于2016.10.25,乙肝临床公示于2018.11.30, 非小细胞肺癌临床遗传办备案公示于2020.2.12 ,临床信息公开于2020.2.18。

正大天晴公示氘代小分子核苷酸乙肝治疗药物专利(更新)

近日,正大天晴公示《氘代的低聚核苷酸及前体药物WO2019219070》,本申请涉及氘代的低聚核苷酸及前体药物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在预防或者治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面的用途。氘代前原药为Spring Bank旗下免疫调节剂Inarigivir,目前处于临床II期,2019年新开三个临床,包括两个联用临床。 而在2020年初,该产品两个临床已变更为终止状态,原因为产生的肝损伤副作用。(更新) 当前,慢性乙型病毒性肝炎不可治愈只能控制,目前已经认可三种抗HBV药物进行临床应用,包括 α干扰素、一种遗传工程蛋白质和核苷类似物 ,但是通常存在抗药性的快速出现和与治疗有关的剂量限制的毒性问题。另外很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性差的困扰,妨碍了它们更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。 WO2007070598公开了一系列低聚核苷酸前体药物如 SB 9200(Inarigivir) ,在未经治疗无肝硬化的慢性乙肝患者中兼具安全性和抗病毒效用,但是仍需要进一步开发具有较好的溶解性,胃液中稳定,肠液及血浆中前药快速释放活性结构,体内较好的生物利用率、T max及C max,且具有一定的肝靶向性的新型化合物。 大鼠体内药代动力学评价 8只雄性SD大鼠,体重200~220g,随机分为2组(每组各4只),按50mg/kg剂量分别灌胃给予对照化合物B、化合物I-1。受试动物(大鼠)给药前禁食12h,给药后4h给食物,实验前后和实验过程中均自由饮水。在血样采集之前,预先在贴有标签的EDTA-K 2抗凝管中加入30μL的2M氟化钠溶液(酯酶抑制剂),于80℃烘箱内烘干后,置于4℃冰箱存放,共需准备90个。分别于给药前(0h)及给药后0.167、0.5、1、2、3、4、6、8、10、24h于眼眶取血约0.1~0.15mL;所取全血置于加入含氟化钠的EDTA-K 2离心管中,立即轻轻颠倒混匀5~6次后,0.5h内于4℃、4000rpm离心10min。立即吸取分离的血浆30μL,并加入300μL含内标(地西泮20ng/mL)的乙腈,振荡混匀5min,于4℃、12000rpm离心10min,取上清80μL,加入80μL超纯水稀释,混匀,吸取5μL用于

正大天晴公示TQC3564哮喘I期临床研究方案

今日,药物临床试验登记平台公示正大天晴TQC3564片临床研究方案,用于哮喘适应症的治疗,该产品最早于2019年5月20日申请临床,随后获得临床试验默示许可。 《 评价TQC3564在健康受试者中随机、 双盲、安慰剂对照的多剂量、单次、多次给药的耐受性、药代动力学Ⅰa期临床试验 》( CTR20192397 ),评价TQC3564在健康受试者中多剂量、单次、多次给药耐受性;评价 TQC3564在健康受试者中多剂量、单次、多次给药药代动力学;评价 TQC3564 药物代谢转化研究;评价食物对TQC3564药代动力学的影响。 预计招募70位受试者,口服片剂,每日一次给药,试验中心为吉林大学第一医院I期临床试验研究室,PI为丁艳华博士。 具体产品机制尚未可知,年中正大天晴/明德新药CRTH2拮抗剂专利公开。

Advenchen开启AL3818 (安罗替尼)联合Opdivo用于实体瘤的I/II期临床研究

本月中旬,爱德程(Advenchen)作为合作方与主办方Sarcoma Oncology Research Center启动安罗替尼 (AL3818)与Nivolumab(BMS-Opdivo)的联用临床研究,这也是安罗替尼在美国的第四个临床项目,此前为单药或者联合化疗药物,均为Advenchen推动。 此次临床针对的适应症还是倾向于国内已经获批适应症,如软组织肉瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌等,预计招募56人,临床实际启动日期早于公示日,于2019年10月17日正式启动。 另外,如同Advenchen的另一个产品阿帕替尼(Apatinib)在LSK那边叫做Rivoceranib一样,安罗替尼(Anlotinib)似乎也有了另外一个名字——Catequentinib,该名字也成了WHO的建议国际非专利名称。

正大天晴公布新型抗乙肝用核衣壳抑制剂专利及部分实施例结构

本申请主张如下2个优先权:首个中国申请日2017年11月16日;第二个中国申请日2018年04月16日。 据WHO统计,目前全世界约有2.4亿人感染HBV(乙型肝炎病毒),每年直接或间接地导致约68万人死亡。中国是乙肝大国,感染人口七千多万。长期感染HBV可导致肝衰竭、肝硬化和肝癌等恶性疾病。(World Health Organization,Hepatitis B:World Health Organization Fact Sheet(2016).) 目前被许可用于治疗慢性乙肝的常规药物只有核苷(酸)类化合物和干扰素两类。核苷(酸)类药物,如拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦(酯)等,可以抑制HBV DNA复制,但这类药物并不能清除cccDNA,停药后往往出现病情反弹。患者需长期用药,部分患者容易出现耐药现象。干扰素类药物能部分激活病人的免疫系统,通过人体自身免疫作用抑制乙肝病毒,但这类药物副作用较大,患者耐受性不足,更为严重的是不同人群对干扰素治疗的应答率存在显著差异,但总体上看应答率较低(通常低于30%)(Nat.Rev.Gastro.Hepat.8(2011),275-284)。 HBV感染的病人,在宿主的肝细胞核内形成稳定的共价闭合环状DNA,即cccDNA,作为HBV不断复制的模板。所有次基因组的RNA(sgRNA)和前基因组的RNA(pgRNA)均由cccDNA转录形成。出细胞核后,sgRNA翻译成X蛋白和其他三个包膜蛋白,pgRNA翻译成核心蛋白和病毒聚合酶。pgRNA与核心蛋白在聚合酶的作用下发生自组装,形成包裹了核衣壳的RNA。在核衣壳内,pgRNA逆转录成负链的DNA,并由此进一步合成出DNA正链,形成rcDNA。核衣壳包裹的rcDNA一方面重新脱壳进入细胞核,进一步使cccDNA扩增;另一方面重新与包膜蛋白结合,通过内质网释放出细胞,形成新的HBV。在HBV的复制循环中,核衣壳的的合成是HBV基因组复制过程中的关键一步,病毒DNA的合成只能特异性的发生在核衣壳的内部。核衣壳的组装是限制HBV多样性的一个进化制约过程,即使对细微的分子干扰也非常敏感。对于开发新的针对不同乙肝病毒基因型和耐药菌株的疗法,作用于核衣壳的合成和降解过程的靶标极具前景。一些与核衣壳相关的抗HBV化合物已被报道。NVR 3-778(WO 2015109130A1

正大天晴启动利拉鲁肽注射液人体生物等效性试验

正大天晴今日公布利拉鲁肽注射液人体生物等效性试验,用于成人2型糖尿病患者控制血糖,对正大天晴药业集团股份有限公司生产的利拉鲁肽注射液和诺和诺德(中国)制药有限公司生产的诺和力(参比制剂,生产单位/产地:Novo nordisk A/S 丹麦),进行单剂量给药的人体生物等效性评价。 该BE研究预计招募28位受试者,主要研究终点为给药后72小时的药代动力学参数:AUC和Cmax,临床试验中心为长春中医药大学附属医院I期临床试验研究室。 目前利拉鲁肽注射液国内企业已经有杭州九源(2019-03-19公示,计划招募560人)、翰宇药业(2018-11-19公示,计划招募24人)、通化东宝(2019-04-24公示,计划招募524人)在平台公示临床试验方案。

正大天晴国内开启两项TQB2450联合安罗替尼用于非小细胞肺癌临床Ib期研究

今日正大天晴公示最新临床研究 PD-L1抑制剂联合VEGFR抑制剂 (即TQB2450联合安罗替尼) 用于治疗NSCLC的Ib期临床研究 NCT03910127 另外 同时开启的还有二者联合 用于晚期突变阳性的非小细胞肺癌 临床Ib期研究 NCT03910270 目前TQB2450已开启多个临床研究 包括NSCLC/TNBC/NSCLC/HCC等适应症 如下所示 NCT03910127 Study Design Go to   Study Type   : Interventional  (Clinical Trial) Estimated  Enrollment   : 90 participants Allocation: Randomized Intervention Model: Parallel Assignment Masking: Quadruple (Participant, Care Provider, Investigator, Outcomes Assessor) Primary Purpose: Treatment Official Title: A Phase Ib, Multicenter, Randomized Study to Evaluate the Pharmacokinetics, Efficacy and Safety of TQB2450 Combined With or Without Anlotinib in Patients With Advanced Non-small Cell Lung  Cancer (NSCLC) Estimated  Study Start Date   : April 1, 2019 Estimated  Primary Completion Date   : December 31, 2020 Estimated  Study Completion Date   : June 30, 2021 Arms and Interventions    Arm  Intervention/treatment  Experimental: TQB2450 +