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恒瑞医药公开三个PROTAC相关专利,涉及雌激素受体α(ERα)等靶点

 近日,恒瑞医药公开三个PROTAC相关专利,标志着国内巨头恒瑞已经开始进入蛋白降解研发领域,包括

1. 《用于制备蛋白降解靶向嵌合体的羟脯氨酸衍生物》(CN112979747)

本公开发展了一类新型的羟脯氨酸衍生物,它们可以作为有效的VHL配体来合成相应的PROTACs分子。本公开同时合成了一些作用于ER蛋白的PROTACs分子,并且展示了其可以有效地将ER蛋白从细胞移除,这样可以提供用于进一步开发新型药物的化合物。 

本公开化合物能很好的结合E3泛素连接酶VHL,对MCF-7细胞中雌激素受体α(estrogen receptor,ERα)具有很好的降解活性,药代吸收良好,具有明显的药代动力学优势。

2. 《并环酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》(WO2021143822)

本公开发展了一类新型的并环酰亚胺类衍生物,它们可以作为有效的CRBN配体,进一步可以合成相应的PROTACs分子。这些分子展示了其作为雌激素受体降解剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病应用。 

本公开化合物能很好的结合E3泛素连接酶小脑蛋白(CRBN),能很好地降解雌激素受体(ERα),抑制MCF7细胞增殖,抑制表达ERα突变体的MCF7/ERαY537S细胞增殖。

3. 《稠合酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》(WO2021143816)

本发明发展了一类新型的稠合酰亚胺类衍生物,它们可以作为有效的小脑蛋白(CRBN)配体,进一步可以合成相应的PROTACs分子。这些分子展示了其作为雌激素受体降解剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病应用。

本公开化合物与E3泛素连接酶CRBN的结合活性由本公开化合物抑制HEK293细胞(ATCC,CRL-1573)中表达的NanoLuc-CRBN和NanoBRET TM细胞内CRBN示踪物结合的活性反映,能很好的结合E3泛素连接酶小脑蛋白(CRBN)

专利通式及部分实施例和对照药结构如下,供参考: 

通式及实施例结构

蛋白降解技术已日渐出现在国内创新药市场,包括PROTAC和分子胶,已有进入视野的产品有开拓AR PROTAC GT20029、海思科的BTK PROTAC HSK29116、海创的AR PROTAC系列产品、睿跃生物的TRK PROTAC CG001419,百济神州的BTK PROTAC等CDAC平台产品;康朴生物的IKZF1/3分子胶KPG-818、诺诚健华的E3 ligase ICP-490、标新生物分子胶GT919等等产品。

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