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正大天晴启动IKZF1/3降解剂TQB3820临床研究

 近日, 正大天晴 公示启动《 TQB3820 片治疗恶性血液肿瘤的I期临床试验》(NCT05020639/CTR20211930),TQB3820可降解 Aiolos和Ikaros 。本试验目的为评估TQB3820片在复发或难治性多发性骨髓瘤、惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤受试者中的安全性和耐受性。 临床试验申请:2021.4.19 临床试验公示:2021.8.5( CTR20211930 )/2021.8.25( NCT05020639 ) 根据专利检索结果可见正大天晴与 明德新药 联合申请CRBN蛋白相关疾病治疗药物的专利,这是否属于药明系国内新药研发服务的成果呢? 关于TQB3820 TQB3820 is a novel cereblon-modulating agent. Upon binding to cereblon, a substrate receptor in the cullin4 E3 ligase complex, TQB3820 promotes recruitment, ubiquitination, and subsequent proteasomal degradation of the hematopoietic transcription factors Ikaros (IKZF1) and Aiolos (IKZF3). Modulation of Aiolos and Ikaros expression has the potential to correct multiple aspects of the immune dysregulation mediated by B cells. 附国内企业公开在研的分子胶降解剂: 康朴生物 的IKZF1/3分子胶KPG-818; 诺诚健华 的E3 ligase ICP-490; 标新生物 分子胶GT919。

恒瑞医药公开三个PROTAC相关专利,涉及雌激素受体α(ERα)等靶点

 近日, 恒瑞医药 公开三个 PROTAC 相关专利,标志着国内巨头恒瑞已经开始进入蛋白降解研发领域,包括 1. 《 用于制备蛋白降解靶向嵌合体的羟脯氨酸衍生物 》(CN112979747) 本公开发展了一类新型的羟脯氨酸衍生物,它们可以作为有效的VHL配体来合成相应的PROTACs分子。本公开同时合成了一些作用于ER蛋白的PROTACs分子,并且展示了其可以有效地将ER蛋白从细胞移除,这样可以提供用于进一步开发新型药物的化合物。  本公开化合物能很好的结合 E3泛素连接酶VHL ,对MCF-7细胞中 雌激素受体α (estrogen receptor,ERα)具有很好的降解活性,药代吸收良好,具有明显的药代动力学优势。 2. 《并环酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》(WO2021143822) 本公开发展了一类新型的并环酰亚胺类衍生物,它们可以作为有效的CRBN配体,进一步可以合成相应的PROTACs分子。这些分子展示了其作为雌激素受体降解剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病应用。  本公开化合物能很好的结合 E3泛素连接酶小脑蛋白(CRBN) ,能很好地降解 雌激素受体(ERα) ,抑制MCF7细胞增殖,抑制表达ERα突变体的MCF7/ERαY537S细胞增殖。 3. 《稠合酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》(WO2021143816) 本发明发展了一类新型的稠合酰亚胺类衍生物,它们可以作为有效的 小脑蛋白(CRBN)配体 ,进一步可以合成相应的PROTACs分子。这些分子展示了其作为雌激素受体降解剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病应用。 本公开化合物与E3泛素连接酶CRBN的结合活性由本公开化合物抑制HEK293细胞(ATCC,CRL-1573)中表达的NanoLuc-CRBN和NanoBRET TM细胞内CRBN示踪物结合的活性反映,能很好的结合 E3泛素连接酶小脑蛋白(CRBN) 。 专利通式及部分实施例和对照药结构如下,供参考:  通式及实施例结构 蛋白降解技术已日渐出现在国内创新药市场,包括PROTAC和分子胶,已有进入视野的产品有 开拓 AR PROTAC GT20029、 海思科 的BTK PROTAC HSK29116、 海创 的AR PROTAC系列产品、 睿跃生物 的TRK PROTAC CG001419, 百济神州