药品注册核查要点与判定原则（药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验）
（征求意见稿）
为保证药品注册核查质量，统一核查范围和判定标准，根据《药品管理法》、《药品注册管理办法》等法律法规及相关指导原则，特制定《药品注册核查要点与判定原则（药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验）》。
本要点和原则根据药品注册核查的目标，阐明了药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查范围和重点，确定了核查结果的判定依据和原则。基于现场核查结果，依据判定原则，最终形成对药品注册临床试验现场核查的综合评定结论。
一、目的
药品注册现场核查（药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验）的目的主要是通过对药物临床试验现场核查的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证，检查药物临床试验现场核查的合规性，核实相关申报资料的真实性、一致性。
二、范围
（一）适用于由国家药品监督管理局药品审评中心启动、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织实施的药品注册研制现场核查中的药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查。药审中心发起的Ⅳ期等药物临床试验现场核查参考本核查要点执行。
省级药品监督管理局组织实施的药品注册现场核查可参考本核查要点和判定原则。
（二）药物临床试验现场核查，是对注册申请资料中的临床试验情况进行现场核查，主要对研究者承担职责情况，包括执行试验方案、数据记录和结果报告等方面进行核查。必要时，可对合同研究组织或临床试验用药物制备条件及情况进行现场核查，对临床试验用药物进行抽查检验。
三、现场核查要点
（一）临床试验许可与条件
1.具有合法的《药物临床试验批件》或《临床试验通知书》。
2.具有药物临床试验伦理委员会批件。
3.药物临床试验应当在具备相应条件并按规定备案的药物临床试验机构开展。其中,疫苗临床试验应当由符合国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。
4.研究者、机构与申办者应在试验开始前签署临床试验合同，对相关的责任义务进行约定。
5.临床试验各环节参与人员应得到授权。
6.被授权人员应得到与授权内容相应的培训，应具备临床试验所需的专业知识、培训经历和技术能力。
7.对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录。
8.申办者/合同研究组织（CRO）按照药物临床试验管理规范（GCP）原则、方案及合同履行了相应职责的文件和记录。
9.医疗机构临床实验室应保证检测系统的完整性和有效性，对需要校准的检验仪器、检验项目和对临床检验结果有影响的辅助设备定期进行校准。
10.医疗机构临床实验室应当参加经国家卫生健康部门认定的室间质量评价机构组织的临床检验室间质量评价。
（二）伦理审查
1.项目审查的伦理委员会到会人员符合法定到会人数要求。
2.伦理审查应当有书面记录，并注明会议时间及讨论内容。
3.试验方案、知情同意书、招募广告及其修订版等应经伦理委员会批准。
4.伦理委员表决票及审查结论保存完整且与伦理审批件一致。
5.伦理委员会对收到安全性信息的处理应根据相应SOP执行。
6.试验方案设计应符合我国GCP要求，试验用相关日记卡、问卷等应满足数据收集要求。
（三）临床试验实施过程
1.知情同意书的签署
（1）受试者签署的各版本知情同意书内容应符合GCP要求。
（2）知情同意书的版本、签署者及见证人（如需要）的签字（或手印）、签署时间等应符合GCP要求。
（3）向受试者或其法定代理人解释试验内容并获得知情同意的研究者或指定研究人员应为经过授权的研究人员，且具备在本院的执业资质。
（4）知情同意书签署时间不得早于伦理批准时间，筛选时间不得早于知情同意书签署时间。
2．受试者筛选入组及方案执行
（1）应有足够的文档证据支持以确保所有受试者确实参与了临床试验。
（2）受试者筛选，应满足临床试验方案规定的入选/排除标准的要求并留存有足够的支持性证据。
（3）研究者应当遵守临床试验方案规定的随机化程序给予受试者试验药物。
（4）盲法试验（如涉及）应当按照试验方案的要求设盲、保持盲态和实施揭盲;意外破盲或因严重不良事件（SAE）需紧急揭盲应书面说明原因。
（5）研究者应按照临床试验方案规定的试验流程和评估方法实施试验（包括访视时间点、随访检查和评估等）。
（6）研究者应按照临床试验方案规定的给药方案（包括剂量、间期、疗程、给药方式和配制方法等）给予受试者试验药物。
（7）生物样本采集、处理、保存、转运等过程应符合试验方案要求。
（8）除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的SAE外，研究者应当立即向申办者书面报告所有SAE，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。
（9）涉及死亡事件的报告，研究者应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料，如尸检报告和最终医学报告。
（10）对非预期严重不良反应（SUSAR）报告，申办者应按照 ICH E2A对报告时限和报告内容的要求向药审中心报告。
（11）研究者对不良事件（AE）、SAE与药物相关性判断应符合试验方案中规定的标准。
（12）研究者应确保发生AE、SAE的受试者得到里及时合理的治疗。
3.临床试验数据记录和报告
（1）临床试验相关原始记录的管理应符合医疗和试验要求，有原始医疗文件做支撑。包含试验关键信息的纸质记录的发放和回收应当受控。
（2）研究者应当按照申办者提供的指南填写和修改病例报告表，确保各类病例报告表及其他报告中的数据准确、完整、清晰和及时。
（3）以患者为受试者的临床试验，相关医疗记录应当载入门诊或住院病历系统。病史记录中应当记录受试者知情同意的具体时间和人员。
（4）临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首先选用，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹。
（5）源数据（1）和病例报告表中的数据修改应当留痕，不能掩盖初始数据，保留修改轨迹，必要时解释理由，修改者签名并注明日期。
（6）核查原始记录，与病例报告表和总结报告（或数据库）中记录的AE进行核对，核实并记录漏记、误判、误记的AE例数及具体情况。
（7）核查原始记录，与病例报告表、总结报告（或数据库）核对，核实SAE漏报、瞒报的情况。
（8）申报资料的总结报告中筛选、入选和完成临床试验的例数与分中心小结表及实际临床试验例数一致。
（9）试验筛选失败、脱落、中止、退出的病例，筛选失败、脱落、中止和退出的原因应与总结报告一致。
（10）原始记录与数据库之间的一致性。
4．临床试验数据溯源
（1）核查病例报告表中入组、知情同意、病史或伴随疾病访视、用药医嘱、病情记录等信息与试验原始记录及HIS系统的关联性和一致性。
（2）核查试验原始记录、HIS系统中的合并用药（方案规定禁用/非禁用）/治疗的记录与病例报告表、总结报告的一致性，并记录漏记合并用药/治疗的具体情况。
（3）核查病例报告表中的检查数据与检验科、影像科、心电图室、内镜室（LIS、PACS等信息系统）等检查数据是否一致。
（四）试验用药品管理
1.应保留试验用药品的来源证明、检验报告和在GMP条件下生产的证明文件。
2.研究者和临床试验机构应当指派有资格的药师或其他人员管理试验用药品。
3.试验用药品的接收、贮存、分发、回收、退还及未使用的处置等环节应有记录。
4.试验用药品运输和储存过程中的条件符合方案要求。
5.试验药物的使用数量和剩余数量应当与申办者提供的数量一致。
6.核对药品管理各项记录中的试验用药品批号与药检报告、总结报告等资料是否一致。
（五）中心实验室
1.有关检验项目应通过国家级室间质评或其他方法验证其检测结果可靠性等。
2.中心实验室应按照相关要求和制度，及时向研究者报告各项实验室检查值。
3.应建立实验室质量管理体系。
4.待测样本接收、处理、检验检测、储存、归还（如适用）、销毁等过程是否具有完整的管理记录。
5.待测样本检测是否根据方案和SOP要求及时进行检测。复测是否符合实验室相关SOP。
6.检验方法是否经过验证/确认并符合方案要求，是否保存方法学验证/确认记录。
7.仪器设备使用、维等护、校准记录是否完整。是否保存仪器验证记录、仪器设备使用记录、检查维护记录等。
（六）临床试验数据采集与管理
1.病历报告表中数据的修改应当使初始记录清晰可辨，保留修改轨迹，必要时解释理由，修改者签名并注明日期。
2.计算机化系统数据修改的方式应当预先规定，其修改过程应当完整记录，原数据（如保留电子数据稽查轨迹、数据轨迹和编辑轨迹）应当保留。
3.若数据处理过程中发生数据转换，确保转换后的数据与原数据一致和该数据转化过程的可见性。
4.研究者应当保存对病历报告表进行修改和更正的相关记录。
5.外部数据（2）应确保数据可溯源。
6.数据库锁定的条件和流程应遵守数据库锁定的SOP。
7.数据库锁定过程和时间应有明确的文档记录，对于盲法临床试验，数据库锁定后才可以揭盲。
（七）委托研究
1.临床试验涉及到的所有由其他部门或单位进行的研究、检测等工作，应有委托协议/合同，应对委托方和被委托方的责任义务予以明确。委托协议/合同反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱等研究结果是否为加盖其公章的原件。根据审评需要对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。
备注：
（1）源数据：指临床试验中的原始记录或者核证副本上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果、以及用于重建和评价临床试验所需要的其他相关活动记录。
（2）外部数据：外部收集并将导入至临床试验数据管理系统（CDMS）的数据，包括所有导入的数据及其文件和用于外部数据质量控制的所有文件。外部数据包括但不限于：生物样本分析数据（实验室数据、药代动力学/药效学数据、生物标记物的检测数据等）、外部仪器检测数据（血生化、心电图、血流仪、生命体征监测、影像学检查等）、电子日志、交互应答系统的数据、IRC独立影像学评估数据等。
四、核查结果判定原则
（一）申报资料与原始资料一致，核查未发现真实性问题、发现的问题对受试者的权益与安全、数据的质量和可靠性基本无影响的，核查认定为“通过”。
（二）核查未发现真实性问题，但发现的问题对受试者的权益与安全、数据的质量和可靠性可能有较大影响的，核查认定为“需审评重点关注”。
（三）核查发现以下情形之一的，核查认定为“不通过”：
1.发现真实性问题或申报资料真实性存疑，申请人和被核查单位不能证明其真实性的；
2.发现的问题对数据的质量和可靠性有严重影响的；
3.发现的问题，严重危害受试者权益与安全的；
4.拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查的。
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