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关于公开征求《溃疡性结肠炎治疗药物临床试验技术指导原则》意见的通知 发布日期：20210715        为进一步规范和指导溃疡性结肠炎治疗药物临床试验，提供可参考的技术规范，我中心起草了《溃疡性结肠炎治疗药物临床试验技术指导原则》，经中心内部讨论，已形成征求意见稿。        我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。        您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：        联系人：鲁爽，陈颖        联系方式： lush@cde.org.cn ，cheny@cde.org.cn        感谢您的参与和大力支持。  药品审评中心 2021年7月15日 《溃疡性结肠炎治疗药物临床试验指导原则》征求意见稿  一、适用范围  本指导原则旨在为溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）治疗药物的研发提供技术指导。  本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他境内外已发布的相关指导原则。  本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。  二、概述  本指导原则主要讨论 UC 治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考相关指导原则。  （一）适应症特点  UC 是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，最常发生于青壮年期。临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。可有皮肤、黏膜、关节、眼、肝胆等肠外表现。并发症包括中毒性巨结肠、肠穿孔、下消化道大出血、上皮内瘤变以及癌变。  我国 UC 缺少确切的发病率数据，基于区域性的流行病学调查提示我国的 UC 发病率为 0.42-2.22/10 万。虽然与西方国家相比发病率仍然较低，然而与 20 年前相比，呈明显上升趋势。  （二）临床治疗学现状及需求  UC 的治疗目标在于诱导并维持缓解以及黏膜愈合，防治并发症，改善生命质量。  主要根据疾病活动严重程度、病变累及范围、治疗反应等选择治疗方案。  传统

 近日， 豪森药业 公开了 PD-L1小分子抑制剂 专利——《联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用》（ WO2021136354 ），涉及联苯类衍生物抑制剂及其在制备治疗 癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病 药物中的用途，发明人：曾蜜 ZENG, Mi，高鹏 GAO, Peng，祁文杰 QI, Wenjie，李剑 LI, Jian，程宇 CHENG, Yu，王婷 WANG, Ting，包如迪 BAO, Rudi。 附此前 东阳光  /  贝达药业 相关专利报道。 图：通式、实施例及对照结构式 试验结论：以上数据显示本发明实施例化合物对MC38-hPDL1细胞C57小鼠皮下移植瘤具有较强的抑制作用。 “ 免疫系统在控制癌症等多种疾病中发挥重要的作用。然而，肿瘤细胞会通过各种途径逃避免疫攻击或者抑制免疫系统的激活。阻断免疫抑制检查点的信号传递，如程序性细胞死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)被证明是一种有潜力的治疗方式。 PD-1为CD28超家族成员，是免疫细胞特别是细胞毒T细胞表面的免疫抑制性受体。PD-1具有两个配体PD-L1和PD-L2，其中PD-L1，细胞程序性死亡受体-配体1，在多种细胞中均有表达，如巨噬细胞和树突状细胞，并在肿瘤细胞上普遍高表达。PD-L1通过与PD-1结合发挥免疫抑制作用并使肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤，抑制T细胞的激活和相应细胞因子的产生，减弱感染性免疫和肿瘤免疫，促进感染性疾病以及肿瘤的进展。使用PD-L1抑制剂如抗体或小分子抑制剂可解除PD-L1的免疫抑制作用，促进肿瘤被免疫清除，从而达到治疗肿瘤的效果。 PD-1/PD-L1是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点，其单抗药物应答之广度、深度和持久性均十分罕见，目前临床上已有多个PD-1/PD-L1单抗药物上市，并取得的巨大的成功。PD-L1抑制剂可用于治疗包括非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌等几乎所有重大癌症，具有巨大的临床应用价值。 PD-L1抑制剂从大分子到小分子正成为一种新的研发趋势和热点，小分子抑制剂从给药方式到生产成本都具有许多天然优势，具有取代抗体大分子的潜力，目前包括BMS和Incyte等公司在内的国外药企均在积极进行PD-L1小分子抑制剂的开发。 BMS公司开发的口服小分子抑制剂目前处于临床前研究阶段，已连续发表数篇专利，Inc

  2021年7月8日， 璎黎药业 （YL-Pharma）在国内提交 KRAS G12C抑制剂YL-15293 临床试验申请，目标适应症涉及肺癌、结直肠癌以及胰腺癌，2019年璎黎药业在国内申请了一项KRAS G12C抑制剂的专利。 附： 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 / 信达生物 / 泽璟医药 / 海思科 专利公开内容报道 璎黎药业旗下PI3Kδ抑制剂Linperlisib（YY-20394）、URAT1抑制剂YL-90148和TGFβ抑制剂YL-13027已进入临床阶段，YL-15293可能该司为第四款进入临床阶段的治疗产品。 专利（CN112979664）报道化合物18-2结构如下： 化合物18-2及对标化合物结构式 ”本发明的化合物对NCI-H358细胞具有明显的细胞增殖抑制作用，而对A549细胞和A375细胞增殖抑制活性弱， 化合物18-2 活性明显优于对应的对比化合物2； 化合物18-2 对H358和MIA PaCa-2（具有KRAS G12C突变的人胰腺癌细胞）细胞的增殖抑制活性明显优于对应的对比化合物2； 18-2 对CYP各同工酶(1A2,2C9,2C19,2D6,3A4)的抑制IC 50 分别为>10、>10、>10、>10、>10，对各代谢酶均为弱抑制(IC 50 >10μmol/L)，优于目前处于临床的化合物MRTX849和AMG-510。“ 上海璎黎药业 有限公司于2011年成立于上海市张江高科技园区国家生物医药产业基地内，是一家科技创新型生物医药企业，2017年公司荣获上海市高新技术企业认定。本着”研发国内一流、国际领先的创新药物”的研发理念，公司致力于临床未满足药物的研发并专注于研发用于癌症、自身免疫性疾病和代谢性疾病治疗的具有自主知识产权的化学小分子创新药物，努力成为具有国际影响力的创新型生物医药企业。自成立以来，公司组建了一支高效的新药研发团队，开发了多个高质量的临床前和进入临床研究阶段的创新药物。

 2021年7月8日， 维泰瑞隆 （Sironax）在国内提交受体相互作用蛋白 1（ RIP1 ）抑制剂 SIR1-365 临床试验申请，目前为该司进度最快的产品，其他产品还包括靶向MLKL等靶点治疗产品在研。SIR1-365主要针对退行性疾病和炎症性疾病，此前已在美国和澳大利亚开过不同适应症的临床试验。 在美国，Sironax于2020年11月公示启动了针对COVID-19重症患者的临床； 在 澳大利亚 ，Sironax于2019年启动了健康人I期临床，2021年6月启动了针对 慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征 (CP/CPPS)患者的安慰剂对照临床。 2018年，Sironax申请了RIP1抑制剂专利（WO2020103859），其中注明化合物 SIR1-365结构 如下： 化合物SIR1-365结构 同年还申请一篇《Cyclic Ureas》专利（WO2020103884）。 而在此前2016年， 北京生命科学研究所 （NIBS）申请的《细胞坏死抑制剂》专利（ WO2016101885 ，发明人为Sironax创始人张志远博士、王晓东博士等人），部分实施例结构如下： 专利WO2016101885 报道结构式 公司简介 （来自天眼查数据）： 维泰瑞隆 （北京）生物科技有限公司是一家全球性的专注于研发First-in-class的生物制药公司，由北京生命科学研究所的所长，美国科学院院士王晓东博士和北京生命科学研究所资深研究员张志远博士共同创建。公司针对包括凋亡、坏死等在内的多种细胞死亡领域的重大发现研发抑制剂，致力于多种重大疾病的治疗，包括神经退行性疾病如阿尔兹海默症、多发性硬化症、帕金森病等，缺血性疾病如脑卒中、肾缺血、心肌缺血等，老龄化所致的男性生育能力下降，以及炎症性疾病如肠炎、银屑病、脓毒症等。

 关于公开征求《克罗恩病治疗药物临床试验技术指导原则》意见的通知        为进一步规范和指导克罗恩病治疗药物临床试验，提供可参考的技术规范，我中心起草了《克罗恩病治疗药物临床试验技术指导原则》，经中心内部讨论，已形成征求意见稿。        我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。        您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：        联系人：鲁爽，陈颖        联系方式： lush@cde.org.cn ，cheny@cde.org.cn        感谢您的参与和大力支持。  药品审评中心  2021年7月2日 克罗恩病治疗药物临床试验技术指导原则 （征求意见稿） 一、适用范围  本指导原则旨在为克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）治疗药物的研发提供技术指导。  本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他境内外已发布的相关指导原则。  本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。  二、概述  本指导原则主要讨论 CD 治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考相关指导原则。  （一）适应症特点  CD 是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，最常发生于青年期，男性略多于女性。临床表现呈多样化，包括消化道表现、全身性表现、肠外表现和并发症。消化道表现主要有腹泻和腹痛，可有血便。全身性表现主要有体重减轻、发热、食欲不振、疲劳、贫血等。青少年患者可见生长发育迟缓。可有皮肤、黏膜、关节、眼、肝胆等肠外表现。并发症常见的有瘘管、腹腔脓肿、肠腔狭窄和肠梗阻、肛周病变( 肛周脓肿、肛周瘘管、皮赘、肛裂等)，较少见的有消化道大出血、肠穿孔，病程长者可发生癌变。  我国 CD 缺少确切的发病率数据，基于区域性的流行病学调查提示我国的 CD 发病率为 0.07-1.31/10 万，同时存在南方高北方低和东部高西部低的特点。虽然与西方国家相比发病率仍然较低，然而与 20 年前相比，呈明显

 关于公开征求《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题相关技术要求（征求意见稿）》意见的通知        为鼓励创新药研发和申报，提高申请人和监管机构沟通交流的质量与效率，加快创新药上市进程，我中心组织制订了《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题相关技术要求（征求意见稿）》。        我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。        您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：        联系人：王亚静、牛寒冬        联系方式：wangyajing@cde.org.cn、niuhd@cde.org.cn        感谢您的参与和大力支持。 国家药品监督管理局药品审评中心 2021年7月2日 化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题相关技术要求（征求意见稿）  一、前言  为鼓励创新药研发和申报，加快创新药上市进程，我国药品监管机构构建了多渠道、多层次的沟通交流机制。《药品注册管理办法》对药品注册过程中的沟通交流提出了相关要求，明确药品注册申请人（以下简称申请人）可以就重大问题与药品审评中心等专业技术机构进行沟通交流。  新药上市申请前会议（Pre-NDA 会议）是药品上市许可申请前的重要沟通交流会议，对后续顺利完成药品上市注册具有重要作用。申请人在进行 Pre-NDA 会议沟通交流时，需明确会议目的、提出具体的沟通交流问题、充分准备资料和研究数据，以解决 NDA 申报前存在的关键技术问题。为提高申请人和监管机构沟通交流的质量与效率，聚焦亟待解决的问题，本技术要求总结了化学药品 Pre-NDA 会议中存在的主要药学共性问题，提出一般性要求，以供申请人参考。  本技术要求适用于 化学药品注册分类 1、2 的 Pre-NDA会议 。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。  二、总体考虑 申请人应对创新药研发和注册申报承担主体责任。在上市申请前，应基于法律法规和现有科学认知，参照相关技术指导原则或其他科学性、适用性的评价方法和技术要求，对药物安全性、有效性和质量可控性进行评估，并按要求整理相关研究资料。 药学研究应伴随临床试验的进展不断推进，并不断累积 对产品关键质量属性的认

 关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知 药物上市的根本目的是解决患者的需求。药物研发应以患者需求为核心，以临床价值为导向已经成为普遍共识。目前我国抗肿瘤药物研发处于快速发展阶段；肿瘤患者对于药物的安全性、治疗体验和生存质量都有了更高的期望。抗肿瘤药物研发，从确定研发方向，到开展临床试验，都应贯彻以临床需求为核心的理念，开展以临床价值为导向的抗肿瘤药物研发。 为落实以临床价值为导向，以患者需求为核心的研发理念，促进抗肿瘤药科学有序的开发，药品审评中心组织撰写了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，形成征求意见稿。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。 您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱： 联系人：唐凌，杜瑜 联系方式：tangl@cde.org.cn，duy@cde.org.cn 感谢您的参与和大力支持。 药品审评中心 2021年7月2日 以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则 （征求意见稿） 一、背景 药物上市的根本目的是解决患者的需求。药物研发应以患者需求为核心，以临床价值为导向已经成为普遍共识。国际人用药品注册技术协调会（ international conference on harmonizagtion ， ICH ）在 2020 年 11 月通过了以患者为核心的药物研发（ patient focused drug development ， PFDD ）议题文件（ Reflection Papers ），并在 2020 年 12 月 7 日至 2021 年 3 月 7 日期间，公开征求意见，计划开发指南，以指导在临床试验中选择、修改或开发可以反映临床意义和价值的临床结局评估（ Clinical Outcome Assessment ， COAs ），以及如何收集、分析、报告患者反馈信息，如何应用定性或定量工具等等，从而通过结合患者经验，确定在哪些关键领域纳入患者的观点可以提高药物研发的质量、相关性、安全性和效率，更好地为药物开发和监管决策提供信息。 2017 年美国食品药品监督管理局（ Food and Drug Administration ， FDA ）也发布了以患者为核心的药物研发指导原则的制定计划，共

国家药监局 国家知识产权局关于发布《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》的公告（2021年第89号 ） 　　根据《中华人民共和国专利法》，国家药监局、国家知识产权局组织制定了《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》，经国务院同意，现予发布，自发布之日起施行。 　　特此公告。 　　附件： 1.药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行） 2.《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》政策解读 国家药品监督管理局 国家知识产权局 2021年7月4日 附件1 药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行） 第一条 为了保护药品专利权人合法权益，鼓励新药研究和促进高水平仿制药发展，建立药品专利纠纷早期解决机制，制定本办法。 第二条 国务院药品监督管理部门组织建立 中国上市药品专利信息登记平台 ，供药品上市许可持有人登记在中国境内注册上市的药品相关专利信息。 未在中国上市药品专利信息登记平台登记相关专利信息的，不适用本办法。 第三条 国家药品审评机构负责建立并维护中国上市药品专利信息登记平台，对已获批上市药品的相关专利信息予以公开。 第四条 药品上市许可持有人在获得药品注册证书后30日内，自行登记药品名称、剂型、规格、上市许可持有人、相关专利号、专利名称、专利权人、专利被许可人、专利授权日期及保护期限届满日、专利状态、专利类型、药品与相关专利权利要求的对应关系、通讯地址、联系人、联系方式等内容。相关信息发生变化的，药品上市许可持有人应当在信息变更生效后30日内完成更新。 药品上市许可持有人对其登记的相关信息的真实性、准确性和完整性负责，对收到的相关异议，应当及时核实处理并予以记录。登记信息与专利登记簿、专利公报以及药品注册证书相关信息应当一致；医药用途专利权与获批上市药品说明书的适应症或者功能主治应当一致；相关专利保护范围覆盖获批上市药品的相应技术方案。相关信息修改应当说明理由并予以公开。 第五条 化学药上市许可持有人可在中国上市药品专利信息登记平台登记药物活性成分化合物专利、含活性成分的药物组合物专利、医药用途专利。 第六条 化学仿制药申请人提交药品上市许可申请时，应当对照已在中国上市药品专利信息登记平台公开的专利信息，针对被仿制药每一件相关的药品专利作出声明。声明分为四类： 一类声明：中国上市药品专利信息登记平台中没有被仿制药的相关专

 近日， 复宏汉霖 公开《一种抗Claudin18.2单克隆抗体、其制备方法及用途》专利（WO2021115303），该专利最早申请于 2019年11月 。涉及一种 人源化抗Claudin18.2单克隆抗体 、其制备方法及用途，编码该抗体的核酸分子，表达该抗体的表达载体、宿主细胞，以及含有该抗体的药物组合物。该抗体单独或与抗Her2抗体和/或IL15等其他药剂联合用于制备抗癌药物的用途。 该专利发明人包括洪雪娇 HONG, Xuejiao、刘俊利 LIU, Junli、何虹霖 HE, Honglin、李超群 LI, Chaoqun、许旭 XU, Xu、姜伟东 JIANG, Wei-dong。 根据实施例结果显示： 人源化抗体h20D5、h20D5-1、h20D5-2、h20D5-3、h20D5-3mu、阳性对照抗体IMAB362的EC50值分别为1.37、1.77、0.97、0.89和2.42μg/ml。结果表明，抗Claudin18.2抗体h20D5、h20D5-1、h20D5-2、h20D5-3、h20D5-3mu与细胞表面表达的Claudin18.2具有很强的亲和力，其中改造后的亲和力成熟抗体h20D5-3mu与抗原的亲和力最高。 在抗体h20D5、IMAB362和曲妥珠单抗的对比实验中，三者的EC50值分别为0.15、1.78和0.23nM(图2)。在抗体IMAB362、h20D5-3和h20D5-3mu的对比实验中，三者的EC50值分别为1.06、0.047和0.025nM。结果表明，与对照抗体相比，本发明的抗Claudin18.2抗体h20D5、h20D5-3和h20D5-3mu对Claudin18.2-NΜGC4靶细胞均显示出较强的ADCC活性。 “ Claudin是最先由Shorichiro Tsukita等人发现的一个蛋白质家族，是形成细胞紧密连接的重要组成部分，其建立了细胞旁屏障，控制细胞之间分子的流动。Claudin的跨膜结构域在细胞质中包括N端和C端。不同的Claudin蛋白在不同的组织上表达，其改变的功能与各自组织的癌症形成有关。已显示Claudin-1表达在结肠癌，Claudin-18在胃癌，Claudin-10在肝细胞癌中具有预后价值。UgurSahin等确定紧密连接分子Claudin-18的同工型2(CLDN18.2)为高度选择性的细

 为深入贯彻党的十九大关于全面建立中国特色医疗保障制度的决策部署，加快形成与医疗保障改革相衔接、有利于制度定型完善的法律法规体系，国家医疗保障局研究起草了《医疗保障法（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。公众可通过以下途径和方式提出反馈意见： 一、将意见发送至电子邮箱：gcfgsysz@nhsa.gov.cn，邮件主题请注明“医疗保障法意见反馈”。 二、信函寄至：北京市西城区月坛北小街2号国家医疗保障局规财法规司法规预算处（邮编：100830），并请在信封上注明“医疗保障法意见反馈”字样。 意见反馈截止时间为2021年7月16日。 附件：医疗保障法（征求意见稿） 国家医疗保障局 2021年6月15日 医疗保障法（征求意见稿） 目   录 第一章   总   则 第二章   筹资和待遇 第三章   基金管理 第四章   医药服务 第五章   公共管理服务 第六章   监督管理 第七章   法律责任 第八章   附   则 第一章   总   则 第一条   为规范医疗保障关系，健全高质量多层次医疗保障体系，维护公民医疗保障合法权益，推动医疗保障事业健康发展，根据宪法，制定本法。 第二条   国家建立以基本医疗保险为主体，医疗救助为托底，补充医疗保险、商业健康保险、慈善医疗救助等相互衔接、共同发展的医疗保障制度体系。 第三条   中华人民共和国境内从事医疗保障相关的筹资运行、待遇支付、基金管理、价格管理、招标采购、医药服务、公共管理服务、监督管理等活动，适用本法。 第四条   医疗保障事业应当坚持以人民健康为中心，遵循覆盖全民、城乡统筹、权责清晰、保障适度、可持续多层次的原则，不断满足公民医疗保障需求。 第五条   县级以上人民政府应当加强对医疗保障工作的领导，将医疗保障事业纳入国民经济和社会发展规划，建立健全医疗保障制度，加强医疗保障能力建设，为医疗保障工作提供保障。 第六条   国务院医疗保障行政部门负责全国的医疗保障管理工作，国务院其他有关部门在各自的职责范围内负责有关的医疗保障工作。 县级以上人民政府医疗保障行政部门负责本行政区域的医疗保障管理工作，县级以上人民政府其他有关部门在各自的职责范围内负责有关的医疗保障工作。 乡（镇）人民政府、街道办事处根据上级人民政府要求，做好医疗保障相关工作。村（居）委会协助做好医疗保障相关工作。 第七条   国家鼓励各地根据自