跳至主要内容

深圳艾欣达伟医药科技公开《埃夫索胺的抗癌医药用途》专利

该专利(CN201810729884.2)申请于2018年7月,申请人为深圳艾欣达伟医药科技,埃夫索胺(Evofosfamide,TH-302)为Threshold制药开发产品,转让于默克后,临床开展并不顺利。不过同时,美国Threshold Inc (NASDAQ: THLD) 基于AKR1C3的前药开发技术平台及其衍生出的所有产品的亚洲区权利也独家转让给艾欣达伟医药,并已申请专利。2019年9月完成广谱靶向小分子抗癌新药AST-3424国内I期临床试验首例患者给药,该患者于2019年9月3日在上海市东方医院入组并开始用药,上海市东方医院李进教授将领导AST-3424 I期实体肿瘤的临床研究。


埃夫索胺(Evofosfamide,TH-302)是一种2-硝基咪唑引发的乏氧激活前药(HAP)溴代异磷酰胺,在乏氧情况下,无活性TH-302前药可释放高毒性的Br-IPM。TH-302具有广谱的体内外生物活性以及特异的乏氧选择性激活活性以及诱导H2AX磷酸化、DNA交联活性,从而导致细胞周期停滞,因而该化合物被多家制药公司以及科研院所进行抗癌药物的开发。

默克公司从Threshold制药公司购买TH-302相关的研究项目后,进行了抗肿瘤药TH-302III期临床试验,该试验是为了考察该药物对软组织肉瘤和胰腺癌的治疗效果,然而在2015年,默克公司宣布试验失败,Threshold制药公司表示TH-302临床试验失败表明该药物无法长期有效靶向肿瘤而成为一个稳定的抗肿瘤药物。以上试验失败也结束了TH-302化合物作为肿瘤治疗药物的开发研究,后续该化合物仅仅是作为一种biomarkers进行药理试验进行药物筛选。

然而,发明人经过实验研究发现,TH-302对于有特定基因变异的癌细胞具有高敏感的生长抑制作用,也就是说,上述TH-302的乏氧激活现象仅仅只是一个表象,对于癌细胞而言,具有特定基因变异的癌细胞对TH-302具有更强的敏感性,即TH-302化合物对于具有特定基因变异的癌细胞具有更强的增殖抑制和细胞杀灭作用,而不仅仅是对处于乏氧环境下的癌细胞具有更强的抑制作用。

具有特定基因变异的癌细胞,具体而言就是DNA修复酶受损的癌细胞,该细胞为至少有BRCA1、BRCA2、FANCA,FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease、DNA ligase对应的基因中的任意一个基因突变或更多个基因突变的细胞。

图1为不同氧气浓度下,不同TH-302浓度条件下,H460细胞体外增殖实验曲线;
图2为0.1%氧气浓度下,不同TH-302浓度条件下,H460细胞在不同的药物暴露时间的体外增殖实验曲线;


图3为不同氧气浓度下,不同TH-302浓度条件下,H460细胞在不同的药物暴露时间的体外增殖抑制活性IC50试验结果;
图4为人癌细胞系在N2或空气下暴露在TH-302药物2小时,然后在空气中孵育3天后反映的细胞毒性结果。




以下信息来自公司官网(请自行参考核对信息,如有需要请联系博主):

深圳艾欣达伟医药科技有限公司(Ascentawits Pharmaceuticals, Ltd)(以下简称“艾欣达伟”或“公司”)创立于2014年,于2017年8月正式迁入深圳,注册在深圳市生物医药创新产业园,公司注册资本金人民币1415.15万元,法人代表段建新博士。

公司团队在创始人段建新博士和谢燕彬女士带领下,利用特定的肿瘤微环境进行自主创新的前药设计和筛选,开发出了系列的具有全球知识产权保护的精准靶向小分子抗癌前药化合物,并在3个平台和4个临床治疗急需领域完成产品布局和储备,目前正在有序的推进临床前和临床研究。艾欣达伟将不负使命,让中国的创新药物造福全球患者。

公司的新药研发是基于段建新博士领导的美国团队发现的利用AKR1C3酶进行前药设计和筛选平台,已有多种产品处于临床前研发阶段。现阶段重点推进的全球首创(First in Class)抗癌新药AST-3424(TH3424)已经完成了GMP条件下的原料药及制剂的生产,GLP毒理试验已经完成,2018年4月份在美国获得临床批准,2019年6月13日在中国获得临床试验批准,主要拟开发适应症为肝癌、胃癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、血液病(T细胞白血病)等恶性肿瘤。

公司重点推出的AST-3424作为一种国际首创的、新型的分子靶向治疗药物在临床前细胞和动物模型中已表现出非常出色的抗癌效果,特别是在肝癌和食道癌这两种缺乏有效药物治疗手段,而且全球范围内的发病率和死亡率在中国最高的癌症,因此,在中美同步开发AST-3424符合中国CFDA 最近出台的快速审批或优先审评等相关政策的要求,具有获得相关政策支持的优势性,而且一旦进入临床研究,在相关领域取得突破性进展,将为广大患者带来福音。

近年来,伴随着癌症发病率的上升,对抗癌药物开发需求大为提高。尤其是对新的靶向定位药物的需求更是迅速增长。据最新的市场统计,2015年全球抗癌药物市场容量已经超过1000亿美元。根据Allied Market Research的预测,全球抗癌药的市场在2020年将会达到近1200亿美元。在抗癌药的全球市场中,靶向药物已经成为市场主流,其市场容量在过去的6年中持续增长。据药度的最新统计,2015年靶向药物合计销售额501亿美元,占到整个抗癌药物市场的62%,其中小分子靶向药物的合计销售额192亿美元,为抗癌药市场的23%。

与欧美等发达国家不同,我国抗癌药物市场还是以传统的常规化疗药物为主,占市场份额的60%以上,而靶向药物的市场占有率不足20%,不及欧美等国家的一半(IMS数据)。然而另一方面,我国癌症发病率和死亡率居高不下。根据WHO《全球癌症报告2014》报导,全球新增癌症病例有近一半出现在亚洲,其中大部分在中国,中国新增癌症病例高居第一位。全国肿瘤登记中心发布的2012年数据显示,中国每年新增癌症病例约350万,死亡病例250万。在肝癌、食管癌、胃癌和肺癌等4种恶性肿瘤中,中国新增病例和死亡人数均居世界首位。欧美肿瘤患者5年生存率大约在60%至70%,而我国的数字仅为30%左右。因此,中国肿瘤领域面临着有巨大的未满足的临床需求,疗效好、毒性低、价格合理的靶向抗癌药物将会造福我国广大癌症患者,同时也会给投资者带来合理的回报。

我国肝癌的发病率为29/10万人,食管癌为22/10万人,新增肝癌和食道癌患者约占全球一半,死亡分别占全球的51%和49%。目前对于临床上治疗肝癌和食管癌的有效药物非常缺乏。索拉菲尼是目前全球批准的唯一的治疗肝癌的靶向药物,平均只能延长病人生存期2个多月,且价格昂贵,每月病人费用约42,000元人民币。虽然拜尔公司推出了花费达到15万元人民币后病人可终身免费使用的政策,但高达15万元的费用也使许多病人望而却步,而且索拉菲尼治疗效果非常有限。治疗食管癌的靶向药物只有赫赛汀(Herceptin),尚无批准的靶向小分子药物。AST-3424在肝癌和食管癌的临床前研究表现出优异的药效,一旦开发成功将会极大程度地满足我国广大患者的需求,市场潜力巨大。

仅以肝癌为例,如果AST-3424将来病人终身使用的价格定为中国病人更负担得起的10万元(仅为索拉菲尼的40%),以每年我国新发肝癌病人(40万左右)中1/10的病人使用的保守估计来计算,年销售额将达到40亿元。再加上日本、韩国等亚洲国家市场,数字将极为可观。此外, AST-3424在肺癌、肾癌和T-淋巴细胞白血病等肿瘤模型中也显示了优异的药效,适应症十分广泛。预计AST-3424将会拥有不少于10亿美元的亚洲市场。

评论