今日贝达药业公开《ERK抑制剂及其应用》专利，12月4日，贝达药业股份有限公司（以下简称“贝达药业”或“公司”）收到国家药品监督管理局签发的《受理通知书》（受理号：CXHL1900397 国、CXHL1900398 国），公司申报的 BPI-27336 片的药品临床试验（以下简称“该临床试验”）申请已获得国家药品监督管理局受理。2020年2月6日，贝达药业公告获得临床试验通知书。
BPI-27336 是一个由贝达药业自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，是一种新型强效、选择性的细胞外调节激酶 1/2 （Extracellular signal-regulated-kinase, ERK1/2）口服小分子抑制剂，拟用于 RAS/RAF/MEK 激活变异的结直肠癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤等实体瘤的治疗。
ERK1/2 是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）家族的重要成员，位于 RAS/RAF/MEK/ERK 通路下游。当 RAS/RAF/MEK/ERK 通路发 生 异 常 时 ， 容 易 导 致 细 胞 生 理 功 能 障 碍 ， 甚 至 诱 发 癌 变 。 作 为RAS/RAF/MEK/ERK 通路下游的“最终管理器”，靶向抑制 ERK1/2 有望用于治疗 MAPK 通路异常激活RAS/RAF/MEK 等激活变异）造成的癌变，也可能对于 ERK1/2 重新激活而产生 RAF 或 MEK 抑制剂耐药的患者有效。截至本公告披露日，全球范围内尚无 ERK1/2 抑制剂上市，国外有若干 ERK1/2抑制剂处于临床研究阶段。根据国家食品药品监督管理总局发布的化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016 年第 51 号），BPI-27336 属于“境内外均未上市的创新药”，其注册分类为化学药品 1 类。
本发明涉及一系列作为胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂的化合物及其制备方法、药物组合物，这一系列新的化合物，其可以在同一信号级联中选择性地抑制ERK。本发明中所述ERK抑制剂应该理解为可以抑制ERK1和/或ERK2。发明还涉及上述化合物或其药物组合物在治疗ERK介导的疾病中的用途。
细胞具有极其复杂的生命活动，这些生命活动都必须受到严格的调控，作为一个开放系统，它不单单要与外界环境进行信息交流，还要在细胞间进行信息传递。在长期的进化发展和自然选择的过程中逐步建立起一个复杂的信号转导网络，它是由不同的信号传递通路通过相互联系和作用而形成的，即不同的信号转导通路间存在着″cross-talking″。在信号网络中丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路起着极为重要的作用，控制着细胞多种生理过程，如细胞生长、发育、分裂、死亡等。
胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)是MAPK家族的一员，它的信号传递途径是涉及调节细胞生长、发育及分裂的信号网络的核心，从细胞外刺激作用于细胞，至细胞出现相应的生物学效应，须通过MAPK信号转导通路的三级激酶级联反应，即上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶(MAPKKK)→MAPK激酶(MAP-KK)→MAPK。在ERKs的传递途径中Ras作为上游激活蛋白，Raf作为MAPKKK，MAPK/ERK激酶(MEK)作为MAPKK，ERK即MAPK，即Ras-Raf-MEK-ERK途径。MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化，进而使MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化。磷酸化激活的ERK1/2由胞质转位到核内，进而介导Elk-1、ATF、NF-κB、Ap-1、c-fos和c-Jun等多种转录因子和基因的的活化和转录，参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架的构建、细胞凋亡和细胞的癌变等多种生物学反应。
ERK包括ERK1和ERK2，是将信号从表面受体传导至细胞核的关键。MAPK激酶ERK1和ERK2广泛表达并参与RAS-RAF-MEK-ERK信号级联反应，它们都包含提供信号特异性的独特N和C末端，激酶结构域还有一个包含31个氨基酸的残基，使其具有功能特异性。在多种细胞类型中，多种有丝分裂原或其他刺激可以激活多种亚型的RAS(HRAS、NRAS和 KRAS)，活化的RAS可以募集和活化各种RAF亚基(包括ARAF、BRAF和CRAF)，从而级联激活MEK1/2，介导下游ERK1和ERK2的磷酸化从而活化ERK1/2，调控其数百种胞浆和细胞核底物的活化和转录，及其相关生物效应的发生。
RAS-RAF-MEK-ERK信号级联反应在多种疾病，包括脑损伤、癌症、心肌肥厚、糖尿病和炎症等的发生发展中起着关键作用。特别是在癌症中，约98％的胰腺癌、52％结直肠癌和32％肺腺癌发生KRAS突变，以及28％的黑色素瘤发生NRAS基因突变。此外，约40-60％的黑色素瘤，40％的甲状腺癌症和20％的结直肠癌有BRAF突变。RAS和RAF基因突变导致肿瘤细胞中的ERK被持续激活，引起细胞过度增殖。因此，对于广泛的人类肿瘤，RAS-RAF-MEK-ERK信号通路是非常具有吸引力的抗肿瘤治疗途径。
目前处于临床开发阶段的ERK抑制剂有BVD-523、GDC-0994、KO-947、LY-3214996和LTT462等，但都处于临床I/II期的早期研发阶段，目前还没有上市药物，亟待开发有效的ERK抑制剂。
我们发现了一系列新的化合物，其可以在同一信号级联中选择性地抑制ERK。本发明中所述ERK抑制剂应该理解为可以抑制ERK1和/或ERK2。
所有实施例化合物都对ERK1和ERK2具有良好的抑制，大部分化合物抑制ERK1和ERK2的IC 50＜20nM，实施例部分化合物对ERK1和ERK2抑制的IC 50数据参见表3。
所有实施例化合物都对COLO205细胞具有良好的抑制，大部分化合物抑制COLO205细胞的IC 50＜200nM，实施例部分化合物和对比实施例化合物D1和D2以及AZD0364对COLO205细胞抑制的IC 50数据参见表4。
所有实施例化合物都对HCT 116细胞具有良好的抑制，大部分化合物抑制HCT 116细胞的IC 50＜100nM，实施例部分化合物以及AZD0364对HCT 116细胞抑制的IC 50数据参见表5。
BPI-27336 是一个由贝达药业自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，是一种新型强效、选择性的细胞外调节激酶 1/2 （Extracellular signal-regulated-kinase, ERK1/2）口服小分子抑制剂，拟用于 RAS/RAF/MEK 激活变异的结直肠癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤等实体瘤的治疗。
ERK1/2 是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）家族的重要成员，位于 RAS/RAF/MEK/ERK 通路下游。当 RAS/RAF/MEK/ERK 通路发 生 异 常 时 ， 容 易 导 致 细 胞 生 理 功 能 障 碍 ， 甚 至 诱 发 癌 变 。 作 为RAS/RAF/MEK/ERK 通路下游的“最终管理器”，靶向抑制 ERK1/2 有望用于治疗 MAPK 通路异常激活RAS/RAF/MEK 等激活变异）造成的癌变，也可能对于 ERK1/2 重新激活而产生 RAF 或 MEK 抑制剂耐药的患者有效。截至本公告披露日，全球范围内尚无 ERK1/2 抑制剂上市，国外有若干 ERK1/2抑制剂处于临床研究阶段。根据国家食品药品监督管理总局发布的化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016 年第 51 号），BPI-27336 属于“境内外均未上市的创新药”，其注册分类为化学药品 1 类。
本发明涉及一系列作为胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂的化合物及其制备方法、药物组合物，这一系列新的化合物，其可以在同一信号级联中选择性地抑制ERK。本发明中所述ERK抑制剂应该理解为可以抑制ERK1和/或ERK2。发明还涉及上述化合物或其药物组合物在治疗ERK介导的疾病中的用途。
细胞具有极其复杂的生命活动，这些生命活动都必须受到严格的调控，作为一个开放系统，它不单单要与外界环境进行信息交流，还要在细胞间进行信息传递。在长期的进化发展和自然选择的过程中逐步建立起一个复杂的信号转导网络，它是由不同的信号传递通路通过相互联系和作用而形成的，即不同的信号转导通路间存在着″cross-talking″。在信号网络中丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路起着极为重要的作用，控制着细胞多种生理过程，如细胞生长、发育、分裂、死亡等。
胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)是MAPK家族的一员，它的信号传递途径是涉及调节细胞生长、发育及分裂的信号网络的核心，从细胞外刺激作用于细胞，至细胞出现相应的生物学效应，须通过MAPK信号转导通路的三级激酶级联反应，即上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶(MAPKKK)→MAPK激酶(MAP-KK)→MAPK。在ERKs的传递途径中Ras作为上游激活蛋白，Raf作为MAPKKK，MAPK/ERK激酶(MEK)作为MAPKK，ERK即MAPK，即Ras-Raf-MEK-ERK途径。MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化，进而使MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化。磷酸化激活的ERK1/2由胞质转位到核内，进而介导Elk-1、ATF、NF-κB、Ap-1、c-fos和c-Jun等多种转录因子和基因的的活化和转录，参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架的构建、细胞凋亡和细胞的癌变等多种生物学反应。
ERK包括ERK1和ERK2，是将信号从表面受体传导至细胞核的关键。MAPK激酶ERK1和ERK2广泛表达并参与RAS-RAF-MEK-ERK信号级联反应，它们都包含提供信号特异性的独特N和C末端，激酶结构域还有一个包含31个氨基酸的残基，使其具有功能特异性。在多种细胞类型中，多种有丝分裂原或其他刺激可以激活多种亚型的RAS(HRAS、NRAS和 KRAS)，活化的RAS可以募集和活化各种RAF亚基(包括ARAF、BRAF和CRAF)，从而级联激活MEK1/2，介导下游ERK1和ERK2的磷酸化从而活化ERK1/2，调控其数百种胞浆和细胞核底物的活化和转录，及其相关生物效应的发生。
RAS-RAF-MEK-ERK信号级联反应在多种疾病，包括脑损伤、癌症、心肌肥厚、糖尿病和炎症等的发生发展中起着关键作用。特别是在癌症中，约98％的胰腺癌、52％结直肠癌和32％肺腺癌发生KRAS突变，以及28％的黑色素瘤发生NRAS基因突变。此外，约40-60％的黑色素瘤，40％的甲状腺癌症和20％的结直肠癌有BRAF突变。RAS和RAF基因突变导致肿瘤细胞中的ERK被持续激活，引起细胞过度增殖。因此，对于广泛的人类肿瘤，RAS-RAF-MEK-ERK信号通路是非常具有吸引力的抗肿瘤治疗途径。
目前处于临床开发阶段的ERK抑制剂有BVD-523、GDC-0994、KO-947、LY-3214996和LTT462等，但都处于临床I/II期的早期研发阶段，目前还没有上市药物，亟待开发有效的ERK抑制剂。
我们发现了一系列新的化合物，其可以在同一信号级联中选择性地抑制ERK。本发明中所述ERK抑制剂应该理解为可以抑制ERK1和/或ERK2。
所有实施例化合物都对ERK1和ERK2具有良好的抑制，大部分化合物抑制ERK1和ERK2的IC 50＜20nM，实施例部分化合物对ERK1和ERK2抑制的IC 50数据参见表3。
所有实施例化合物都对COLO205细胞具有良好的抑制，大部分化合物抑制COLO205细胞的IC 50＜200nM，实施例部分化合物和对比实施例化合物D1和D2以及AZD0364对COLO205细胞抑制的IC 50数据参见表4。
所有实施例化合物都对HCT 116细胞具有良好的抑制，大部分化合物抑制HCT 116细胞的IC 50＜100nM，实施例部分化合物以及AZD0364对HCT 116细胞抑制的IC 50数据参见表5。
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