发明名称 : 针对TIM-3的抗体及其用途
登记申请人为安源医药科技（上海）和四川科伦博泰，该专利优先权日为2018.04.24。本发明提供针对人TIM-3的抗体或其抗原结合片段，还提供了编码所述抗体的核酸分子，用于表达所述抗体的表达载体和宿主细胞，以及所述抗体的生产方法。此外，本发明还提供了包含所述抗体或其抗原结合片段的药物组合物，以及其在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗多种疾病(包括肿瘤、感染性疾病和自身免疫性疾病)的药物中的用途。本发明属于治疗性单克隆抗体领域，更具体地，本发明涉及一种针对人TIM-3的抗体或其抗原结合片段；还涉及所述抗体在抗感染、抗肿瘤和自身免疫疾病等方面的用途。
TIM-3作为重要的免疫调控靶点，它在多种免疫细胞上的异常表达与多种肿瘤的发生、发展密切相关。目前发现TIM-3在包括泌尿系统肿瘤、肾细胞癌、结肠癌、乳腺癌、血液肿瘤等多种恶性肿瘤的CD8 +T细胞表面表达上调。TIM-3可调节T细胞功能耗竭并抑制其免疫应答，用封闭性抗体或用融合蛋白来抑制TIM-3下游信号可使T细胞分泌的IFN-γ增加。在肾透明细胞癌、肝癌的体外实验中，利用单克隆抗体抑制TIM-3/Gal-9通路后，肿瘤受到明显的抑制(Komohara Y等,Cancer Immunol Res,2015,3(9):999-1007；Yan W等, Gut, 2015, 64(10):1593-1604)。皮下注射抗TIM-3单克隆抗体能抑制小鼠体内EIA淋巴瘤的生长(Fourcade J等,Exp Med,2010,207(10):2175-2186)。
因此，临床上迫切需要一种具有高特异性和亲和力，更低毒副作用及更佳临床药效的TIM-3阻断抗体，这也将给肿瘤、感染性或自身免疫疾病患者提供更多的用药选择。
本发明中公开了以高亲和性和特异性与TIM-3结合的抗体或其抗原结合片段。还提供了编码抗体分子的核酸分子、表达载体、宿主细胞和用于制造抗体分子的方法。还提供了包含抗体分子的双特异性抗体、多双特异性抗体、和药物组合物。另外，还提供了本发明公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段(单独或与其它活性剂或治疗方式组合)在制备用于治疗、预防和/或诊断癌症、感染性疾病、克罗恩氏病、脓毒病、全身性炎性反应综合征(SIRS)和肾小球性肾炎等疾病的药物中的应用。
5.8 抗TIM-3人源化抗体增强CD8+T细胞的激活
相对于AB12S1和AB12S4，AB12S3处理情况下CD8 +T细胞表面CD69的表达明显上调。
5.9 抗TIM-3人源化抗体在体外刺激T细胞杀伤肿瘤细胞的能力
AB12S3组和HuIgG组相比较，对靶细胞HCC827的杀伤率从59.2％上升到75.8％，杀伤率上调27.9％，p＜0.01；对靶细胞HCC1954的杀伤率从42.4％上升到60.8％，杀伤率上调43.3％，p＜0.01。实验表明抗TIM-3人源化抗体AB12S3可以显著增强T细胞杀伤肿瘤细胞的能力。
5.10 抗TIM-3人源化抗体在hTIM3转基因小鼠的体内药效检测
与阴性对照组相比较，AB12S3抗体有明显抑制肿瘤生长的功能；而对照抗体AB12S1无明显的抑瘤效果。
发明名称 : 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途
登记申请人为四川科伦博泰，该专利优先权日为2018年4月28日，一种氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途，具体地，提供式(I)所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体、晶型、药学可接受的盐或酯、或上述的任意组合，及其制备方法和在激活阿片样物质受体活性和用于制备镇痛药物中的用途。
本申请涉及医药领域，具体涉及氧杂螺环类化合物，及其制备方法和在激活阿片样物质受体活性中的用途。
研究发现阿片样物质受体介导和调控生理功能主要通过G蛋白途径和β-arrestin途径。激动μ受体，除产生镇痛效应外，还会有明显的呼吸抑制和便秘、恶心等胃肠道不良反应。基因敲除的动物模型证实：镇痛作用和呼吸抑制等副作用是通过两条不同的信号通路实现的。其中，镇痛作用是通过激活G蛋白下游信号通路实现，而促进β-抑制蛋白(β-arrestin)的招募会导致其下游信号通路的激活产生呼吸抑制、便秘等副作用。给β-arrestin2基因敲除小鼠注射吗啡后，镇痛效果更强、维持时间更长。这一结果充分说明G蛋白途径的有效性和安全性(Bohn等，Science，1999年)。
因此，在镇痛研究领域仍需开发选择性作用于G蛋白途径、副作用更小的新型阿片样物质受体激动剂。
本发明人发现了一类氧杂螺环类化合物，其能选择性作用于G蛋白途径激活阿片 样物质受体，本申请即是基于以上发现而作出的。
本实验采用清醒非束缚C57小鼠单次经皮下注射给予实施例十八化合物，以评价其对清醒非束缚C57小鼠呼吸系统的影响。
本试验共设4个组，分别给予PBS(赋形剂对照组)、1.2mg/kg的实施例十八、2.4mg/kg的实施例十八和10mg/kg的盐酸吗啡注射液，每组六只动物，雌雄各半。采用全身体积描记系统分别于给药前、给药后0.25、0.75、2、4小时记录并分析呼吸系统指标(呼吸频率，RR；潮气量，TV；每分通气量，MV)。
呼吸指标检测结果显示：与给药前相比，赋形剂对照组给药后各时间点无异常，在本实验条件下，单次经皮下注射给予剂量为1.2mg/kg和2.4mg/kg的实施例十八对清醒非束缚C57小鼠呼吸系统无抑制作用。
综上所述，本申请化合物对μ阿片受体(μOR)G蛋白信号通路具有选择性激动。
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