一、背景
为落实中办、国办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（后简称《意见》），药审中心正在积极贯彻落实两办《意见》推出系列举措。优化临床试验审评审批制度是当前改革重点之一，临床试验方案将成为临床审评重点，内容结构完整的、高质量、可评价的临床试验方案是高效完成审评的保障。
抗肿瘤新药是全球创新药研发热点，在当前创新药临床试验申请中大约占40%。然而，现阶段抗肿瘤药物首次人体临床试验（FIH）申请中，提交的临床试验方案存在着水平参差不齐、重要内容缺失和方案可操作性差等情况。为鼓励创新，切实落实两办《意见》，药审中心化药临床一部讨论了现阶段下抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料的准备建议。
二、总体要求
在以方案为核心的临床审评中，建议同时提供《总体研发计划》对临床研发策略进行概要性总结，并有《临床综述资料》、《风险控制计划》、《研究者手册》、《知情同意书》和伦理委员会相关材料等对试验方案予以支持。以下将针对《总体研发计划》、《临床试验方案》和方案支持性资料详细要求分别进行描述。
1、总体研发计划
总体研究计划是所申报产品从首次人体试验（FIH）到申报上市阶段的临床研发策略的概述总结，可用图表方式表现。内容包括计划开展的所有临床试验的研究内容、研究目标、研究设计和预期的时间进度。通常在首次人体试验申请时对于后期阶段的临床研究尚不十分确定，比如II/III期研究剂量，目标研究人群，需要基于前期研究结果确定，也可能后续调整，但建议尽可能提供相对全面系统有逻辑的总体研发计划，说明将如何基于前期结果进行调整，体现产品临床研发思路。
2、 临床试验方案
临床试验方案是临床审评的核心内容。针对首次人体试验方案，完整的临床试验方案通常应包括以下内容（格式不作用固定要求）：
2.1方案摘要
摘要是方案重要信息的浓缩，包括研究题目、研究目的、研究设计、研究终点、入排标准、给药剂量和方式、样本量、统计方法等，可以列表形式呈现。
2.2研究题目
包括完整的题目和方案号，有方案名称缩写也应提供缩写名称。
2.3研究单位信息
需列举预计纳入的所有研究单位信息，注明组长单位和主要研究者名单。
2.4研究背景
在该项下简述支持所申报产品开展首次人体试验的核心支持依据，包括拟研发的疾病背景、产品研发背景（如药物活性成分、作用机制等）、已完成的临床前和临床试验数据（如已有国外临床试验数据）进行概要性总结。
2.5研究目的
阐述首次人体试验的研究目标。应包括主要研究目的，例如安全性，确认DLT、MTD或推荐II期剂量和给药方式；和次要研究目的，如PK研究或有效性初步观察；以及探索性目的，如生物标志物以及生物标志物和疗效的相关性分析，药效学指标，单抗类生物制品的免疫原性（ADA）及其可能对药代、安全有效性的影响等。研究目的应与后述研究终点相对应。
2.6研究设计
阐述首次人体试验的整体设计思路，包括研究的类型（如单臂还是对照，多中心还是单中心），研究的内容（如单次还是多次，耐受还是药代），研究的阶段和分期（如剂量递增和扩展研究的划分，筛选期和治疗期、治疗结束随访期的划分），各阶段研究的衔接等等，建议以临床试验流程图形式呈现。
例如，在抗肿瘤药物首次人体试验中，常采用单中心、开放性、非随机化的设计，研究可能包括剂量递增和剂量扩展两个阶段。剂量递增多采用经典Fibonacci的3 3爬坡设计,也有采用新的剂量递增的方法，基于前期结果综合评估后决定下一个推荐剂量，或起始剂量入组更少受试者加速滴定的设计等，应说明详细的剂量递增原理方法和依据，如何决定从前一个剂量组进入到下一个剂量。剂量扩展阶段通常在剂量爬坡确定最大耐受剂量之后开始，也可能在某个观察到有效病例的剂量组即开始扩展。阐明单次给药和多次给药的耐受性及药代研究如何衔接，例如同一个受试者首先接受单次给药的耐受性和药代观察，之后给予一定的洗脱期之后进入多次给药研究阶段。
2.7研究终点
研究终点需与研究目标相对应。需明确主要研究终点和次要研究终点。在首次人体试验中，重点应为安全性和药代动力学的评估，其次为初步肿瘤疗效评估。另外可能基于产品特点和研发目标设置可能的探索性终点。
2.7.1安全性终点
安全性常为新药首次人体试验的主要终点，考察新药的安全性特征，不良反应类型，不良反应与剂量的相关性，确定最大耐受剂量（MTD）或剂量限制性毒性（DLT）。一些非细胞毒类药物可能安全范围相对宽，即使已经达到最大的靶点抑制浓度时仍未达MTD或出现DLT，也可能结合药代动力学（PK）或药效动力学（PD）数据确定后期推荐剂量，而不一定观察到MTD。
2.7.2 药代动力学终点
药代动力学（PK）同样也是首次人体试验的为主要终点之一，需注明PK终点关注的所有参数（Cmax、AUC、T1/2等）以及相关的分析。
2.7.3有效性终点
由于抗肿瘤药物首次人体试验多在患者中进行，因此可进行疗效的观察。临床疗效观察终点为客观缓解率时，需注明评价方法（如依据RECIST 1.1）和评价间隔时间。
2.7.4探索性终点
当前抗肿瘤药物趋势精准化的个体化治疗和研发，因此生物标志物的探索也往往成为研究内容之一，有助于及早发现获益的优势人群。对于药效指标的探索分析可早期评估药物疗效潜力。PK与PD的分析有助于帮助剂量的选择。生物制品类药物还需要考察免疫原性（ADA抗
体）。同样应注明相应的分析方法。
2.8研究人群
研究人群需要给出详细的入排标准，入排标准应结合产品特点和疾病特点。每项入排标准应有其科学合理性和逻辑性，应遵循临床试验的伦理学原则。如抗肿瘤药物的首次人体试验通常应纳入现阶段下无标准治疗的实体瘤或血液肿瘤患者，针对具体瘤种应明确其病理诊断、既往治疗和临床分期的要求。
应区分常规以及特殊的入排标准。常规入排标准包括年龄、性别、ECOG评分、预期生存时间、血常规、肝肾功能等实验室检查值、避孕要求等。特殊的入排标准则和所研究的疾病人群和药物的安全特点有关，例如ALK抑制剂类药物已经明确对ALK阳性患者疗效突出，应纳入ALK基因融合突变阳性的受试者，入排标准中应明确入组ALK阳性的肿瘤患者及其检测方法。例如抗血管作用机制药物排除标准中多针对其潜在的不良反应风险高血压、心脏病、咯血、肠道穿孔、尿蛋白升高等，排除既往有不能控制的高血压、心脏病史、咯血、活动性胃溃疡、肾脏病史等存在高危风险因素受试者。潜在的不良反应风险应参考所申报产品临床前研究提示的风险和同类作用机制药物提示的风险。
2.9给药方法、方案和剂量，减量、中止及停药方案
重点阐述首次人体试验的起始剂量依据，通常基于所申报产品的临床前药效毒理试验结果，以及同类作用机制药物的临床剂量，应给出详细的计算过程，包括计算公式/方法，以及相关依据。 明确拟定的递增剂量水平，每个剂量组的入组病例数，如计划有最大爬坡剂量也应给出最大爬坡剂量设置依据。 提供详细的针对不良反应进行剂量调整、中止及停药的方法指南。
2.10 MTD和DLT定义
应明确定义MTD或DLT。抗肿瘤药物的MTD通常是指在6例受试者中出现2例DLT的剂量，DLT通常是3级的非血液学毒性和4级的血液学毒性。需要注意的是，MTD和DLT定义可能因产品和受试人群而不同。DLT往往需要基于产品的潜在不良反应和开发目标制定更为详细的标准，例如对于有神经毒性的药物，可能2级的神经毒性也是DLT定义之一。对于健康受试者，则不可能以4级的血液学毒性作为标准。
2.11合并用药和合并禁忌
需明确研究过程中的合并用药及禁用药物，应对慎用或禁用药物做相关解释，例如可能的药代相互作用，毒性的叠加等等方面的原因。
2.12药代采样时间点安排
单次和多次给药的PK试验需提供详细准确的采样时间点计划，包括血样、尿样等其他计划的生物样本采集，并提供必要解释，例如是否足以全面反映药物体内过程，是否出于操作上的考虑进行调整。对于静脉输注给药方式，还应明确输注前、输注过程中、输注结束后的取血样时间安排。
2.13安全性评价及访视计划
需提供详细的安全性评价的内容，包括体格检查、实验室检查、不良事件的观察，提供具体实验室检查时间点和频率。提供详细的访视计划，包括访视时间点和每个时间点的评估内，包括试验结束后的访视时间间隔及访视评估内容。建议列表和文字描述。
2.14特别需要关注的不良事件/反应
除了撰写独立的风险控制计划（详见3.2）外，在研究方案中也应列出特别需关注的不良事件/反应，结合产品临床前毒理研究和同类作用机制药物的报道，明确需特别关注的不良事件/反应类型，可能的防治措施。
2.15统计方法和样本量计算
对拟定的统计分析数据集、参数以及分析计划进行描述，给出计划受试者样本量。
2.16完整的中英文缩写列表
需在方案起始或结束部分提供正文中可能使用的中英文缩写列表，在缩写首次出现时应提供中英文全称以提高可读性。
2.17参考文献
在方案末尾列出所有引用的参考文献（如需要）。
2.18附件
包括但不仅限于撰写临床试验方案的所有参考内容。如ECOG评分标准、RECIST评分标准等。
3、临床试验方案支持性资料
除上述临床试验方案中的要素外，还应具备《临床资料综述》、独立的《风险控制计划》、《研究者手册》、《知情同意书》和伦理委员会相关资料以支持临床试验方案的审评。
3.1临床综述资料
系统阐述支持本次临床试验申请的临床综述资料，对于尚无临床试验数据的产品，应总结介绍国内外同靶点产品临床研发的情况，对其临床药理学、有效性、安全性分别进行总结。对于已有国外临床试验数据的产品，则需重点综述已获得的临床试验数据，同样分临床药理学、有效性、安全性分别进行总结。
3.2独立的风险控制计划
制定临床试验期间的风险控制计划，包括总结产品临床前毒性、同靶点药物已体现的毒性和观察到潜在的风险信号，拟定的风险监测和干预措施。
3.3研究者手册
研究者手册是有关所申报产品在进行人体研究中已有的药学、非临床与临床研究（如有）的资料总结，旨在为研究者提供所研究药物的全面信息。包括药物的名称、理化性质、药效研究结果、毒理研究结果、非临床药代研究结果、临床药理及安全有效性数据（如有），已经确认和潜在风险分析，临床试验中需要关注的安全性问题以及风险控制措施等。研究者手册应及时更新，尤其是重要的安全性信息。
3.4知情同意书
提供知情同意书样稿，应告知受试者有关临床试验的详细情况、可能接受的处置、预期可能的获益及风险等，受试者的权利（如可随时终止或退出临床试验的权利）和补偿等，试验过程中如出现问题的联系人等。内容详尽、重点突出，语言易于理解。
3.5伦理委员会
说明递交伦理委员会的审查情况，如有初步伦理审查结论的需提供伦理委员会的审查结论和意见。
3.6其它支持性材料
包括但不限于其它对于临床试验方案具有支持作用的所有材料。
为落实中办、国办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（后简称《意见》），药审中心正在积极贯彻落实两办《意见》推出系列举措。优化临床试验审评审批制度是当前改革重点之一，临床试验方案将成为临床审评重点，内容结构完整的、高质量、可评价的临床试验方案是高效完成审评的保障。
抗肿瘤新药是全球创新药研发热点，在当前创新药临床试验申请中大约占40%。然而，现阶段抗肿瘤药物首次人体临床试验（FIH）申请中，提交的临床试验方案存在着水平参差不齐、重要内容缺失和方案可操作性差等情况。为鼓励创新，切实落实两办《意见》，药审中心化药临床一部讨论了现阶段下抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料的准备建议。
二、总体要求
在以方案为核心的临床审评中，建议同时提供《总体研发计划》对临床研发策略进行概要性总结，并有《临床综述资料》、《风险控制计划》、《研究者手册》、《知情同意书》和伦理委员会相关材料等对试验方案予以支持。以下将针对《总体研发计划》、《临床试验方案》和方案支持性资料详细要求分别进行描述。
1、总体研发计划
总体研究计划是所申报产品从首次人体试验（FIH）到申报上市阶段的临床研发策略的概述总结，可用图表方式表现。内容包括计划开展的所有临床试验的研究内容、研究目标、研究设计和预期的时间进度。通常在首次人体试验申请时对于后期阶段的临床研究尚不十分确定，比如II/III期研究剂量，目标研究人群，需要基于前期研究结果确定，也可能后续调整，但建议尽可能提供相对全面系统有逻辑的总体研发计划，说明将如何基于前期结果进行调整，体现产品临床研发思路。
2、 临床试验方案
临床试验方案是临床审评的核心内容。针对首次人体试验方案，完整的临床试验方案通常应包括以下内容（格式不作用固定要求）：
2.1方案摘要
摘要是方案重要信息的浓缩，包括研究题目、研究目的、研究设计、研究终点、入排标准、给药剂量和方式、样本量、统计方法等，可以列表形式呈现。
2.2研究题目
包括完整的题目和方案号，有方案名称缩写也应提供缩写名称。
2.3研究单位信息
需列举预计纳入的所有研究单位信息，注明组长单位和主要研究者名单。
2.4研究背景
在该项下简述支持所申报产品开展首次人体试验的核心支持依据，包括拟研发的疾病背景、产品研发背景（如药物活性成分、作用机制等）、已完成的临床前和临床试验数据（如已有国外临床试验数据）进行概要性总结。
2.5研究目的
阐述首次人体试验的研究目标。应包括主要研究目的，例如安全性，确认DLT、MTD或推荐II期剂量和给药方式；和次要研究目的，如PK研究或有效性初步观察；以及探索性目的，如生物标志物以及生物标志物和疗效的相关性分析，药效学指标，单抗类生物制品的免疫原性（ADA）及其可能对药代、安全有效性的影响等。研究目的应与后述研究终点相对应。
2.6研究设计
阐述首次人体试验的整体设计思路，包括研究的类型（如单臂还是对照，多中心还是单中心），研究的内容（如单次还是多次，耐受还是药代），研究的阶段和分期（如剂量递增和扩展研究的划分，筛选期和治疗期、治疗结束随访期的划分），各阶段研究的衔接等等，建议以临床试验流程图形式呈现。
例如，在抗肿瘤药物首次人体试验中，常采用单中心、开放性、非随机化的设计，研究可能包括剂量递增和剂量扩展两个阶段。剂量递增多采用经典Fibonacci的3 3爬坡设计,也有采用新的剂量递增的方法，基于前期结果综合评估后决定下一个推荐剂量，或起始剂量入组更少受试者加速滴定的设计等，应说明详细的剂量递增原理方法和依据，如何决定从前一个剂量组进入到下一个剂量。剂量扩展阶段通常在剂量爬坡确定最大耐受剂量之后开始，也可能在某个观察到有效病例的剂量组即开始扩展。阐明单次给药和多次给药的耐受性及药代研究如何衔接，例如同一个受试者首先接受单次给药的耐受性和药代观察，之后给予一定的洗脱期之后进入多次给药研究阶段。
2.7研究终点
研究终点需与研究目标相对应。需明确主要研究终点和次要研究终点。在首次人体试验中，重点应为安全性和药代动力学的评估，其次为初步肿瘤疗效评估。另外可能基于产品特点和研发目标设置可能的探索性终点。
2.7.1安全性终点
安全性常为新药首次人体试验的主要终点，考察新药的安全性特征，不良反应类型，不良反应与剂量的相关性，确定最大耐受剂量（MTD）或剂量限制性毒性（DLT）。一些非细胞毒类药物可能安全范围相对宽，即使已经达到最大的靶点抑制浓度时仍未达MTD或出现DLT，也可能结合药代动力学（PK）或药效动力学（PD）数据确定后期推荐剂量，而不一定观察到MTD。
2.7.2 药代动力学终点
药代动力学（PK）同样也是首次人体试验的为主要终点之一，需注明PK终点关注的所有参数（Cmax、AUC、T1/2等）以及相关的分析。
2.7.3有效性终点
由于抗肿瘤药物首次人体试验多在患者中进行，因此可进行疗效的观察。临床疗效观察终点为客观缓解率时，需注明评价方法（如依据RECIST 1.1）和评价间隔时间。
2.7.4探索性终点
当前抗肿瘤药物趋势精准化的个体化治疗和研发，因此生物标志物的探索也往往成为研究内容之一，有助于及早发现获益的优势人群。对于药效指标的探索分析可早期评估药物疗效潜力。PK与PD的分析有助于帮助剂量的选择。生物制品类药物还需要考察免疫原性（ADA抗
体）。同样应注明相应的分析方法。
2.8研究人群
研究人群需要给出详细的入排标准，入排标准应结合产品特点和疾病特点。每项入排标准应有其科学合理性和逻辑性，应遵循临床试验的伦理学原则。如抗肿瘤药物的首次人体试验通常应纳入现阶段下无标准治疗的实体瘤或血液肿瘤患者，针对具体瘤种应明确其病理诊断、既往治疗和临床分期的要求。
应区分常规以及特殊的入排标准。常规入排标准包括年龄、性别、ECOG评分、预期生存时间、血常规、肝肾功能等实验室检查值、避孕要求等。特殊的入排标准则和所研究的疾病人群和药物的安全特点有关，例如ALK抑制剂类药物已经明确对ALK阳性患者疗效突出，应纳入ALK基因融合突变阳性的受试者，入排标准中应明确入组ALK阳性的肿瘤患者及其检测方法。例如抗血管作用机制药物排除标准中多针对其潜在的不良反应风险高血压、心脏病、咯血、肠道穿孔、尿蛋白升高等，排除既往有不能控制的高血压、心脏病史、咯血、活动性胃溃疡、肾脏病史等存在高危风险因素受试者。潜在的不良反应风险应参考所申报产品临床前研究提示的风险和同类作用机制药物提示的风险。
2.9给药方法、方案和剂量，减量、中止及停药方案
重点阐述首次人体试验的起始剂量依据，通常基于所申报产品的临床前药效毒理试验结果，以及同类作用机制药物的临床剂量，应给出详细的计算过程，包括计算公式/方法，以及相关依据。 明确拟定的递增剂量水平，每个剂量组的入组病例数，如计划有最大爬坡剂量也应给出最大爬坡剂量设置依据。 提供详细的针对不良反应进行剂量调整、中止及停药的方法指南。
2.10 MTD和DLT定义
应明确定义MTD或DLT。抗肿瘤药物的MTD通常是指在6例受试者中出现2例DLT的剂量，DLT通常是3级的非血液学毒性和4级的血液学毒性。需要注意的是，MTD和DLT定义可能因产品和受试人群而不同。DLT往往需要基于产品的潜在不良反应和开发目标制定更为详细的标准，例如对于有神经毒性的药物，可能2级的神经毒性也是DLT定义之一。对于健康受试者，则不可能以4级的血液学毒性作为标准。
2.11合并用药和合并禁忌
需明确研究过程中的合并用药及禁用药物，应对慎用或禁用药物做相关解释，例如可能的药代相互作用，毒性的叠加等等方面的原因。
2.12药代采样时间点安排
单次和多次给药的PK试验需提供详细准确的采样时间点计划，包括血样、尿样等其他计划的生物样本采集，并提供必要解释，例如是否足以全面反映药物体内过程，是否出于操作上的考虑进行调整。对于静脉输注给药方式，还应明确输注前、输注过程中、输注结束后的取血样时间安排。
2.13安全性评价及访视计划
需提供详细的安全性评价的内容，包括体格检查、实验室检查、不良事件的观察，提供具体实验室检查时间点和频率。提供详细的访视计划，包括访视时间点和每个时间点的评估内，包括试验结束后的访视时间间隔及访视评估内容。建议列表和文字描述。
2.14特别需要关注的不良事件/反应
除了撰写独立的风险控制计划（详见3.2）外，在研究方案中也应列出特别需关注的不良事件/反应，结合产品临床前毒理研究和同类作用机制药物的报道，明确需特别关注的不良事件/反应类型，可能的防治措施。
2.15统计方法和样本量计算
对拟定的统计分析数据集、参数以及分析计划进行描述，给出计划受试者样本量。
2.16完整的中英文缩写列表
需在方案起始或结束部分提供正文中可能使用的中英文缩写列表，在缩写首次出现时应提供中英文全称以提高可读性。
2.17参考文献
在方案末尾列出所有引用的参考文献（如需要）。
2.18附件
包括但不仅限于撰写临床试验方案的所有参考内容。如ECOG评分标准、RECIST评分标准等。
3、临床试验方案支持性资料
除上述临床试验方案中的要素外，还应具备《临床资料综述》、独立的《风险控制计划》、《研究者手册》、《知情同意书》和伦理委员会相关资料以支持临床试验方案的审评。
3.1临床综述资料
系统阐述支持本次临床试验申请的临床综述资料，对于尚无临床试验数据的产品，应总结介绍国内外同靶点产品临床研发的情况，对其临床药理学、有效性、安全性分别进行总结。对于已有国外临床试验数据的产品，则需重点综述已获得的临床试验数据，同样分临床药理学、有效性、安全性分别进行总结。
3.2独立的风险控制计划
制定临床试验期间的风险控制计划，包括总结产品临床前毒性、同靶点药物已体现的毒性和观察到潜在的风险信号，拟定的风险监测和干预措施。
3.3研究者手册
研究者手册是有关所申报产品在进行人体研究中已有的药学、非临床与临床研究（如有）的资料总结，旨在为研究者提供所研究药物的全面信息。包括药物的名称、理化性质、药效研究结果、毒理研究结果、非临床药代研究结果、临床药理及安全有效性数据（如有），已经确认和潜在风险分析，临床试验中需要关注的安全性问题以及风险控制措施等。研究者手册应及时更新，尤其是重要的安全性信息。
3.4知情同意书
提供知情同意书样稿，应告知受试者有关临床试验的详细情况、可能接受的处置、预期可能的获益及风险等，受试者的权利（如可随时终止或退出临床试验的权利）和补偿等，试验过程中如出现问题的联系人等。内容详尽、重点突出，语言易于理解。
3.5伦理委员会
说明递交伦理委员会的审查情况，如有初步伦理审查结论的需提供伦理委员会的审查结论和意见。
3.6其它支持性材料
包括但不限于其它对于临床试验方案具有支持作用的所有材料。
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