Pharmews

 近些年抗肿瘤新药研发中有时会在传统首次人体试验之后（或当中）融合扩展队列研究，该研究具有快速招募和获得信息不断变化等特点，为提示研发者此类研究设计和实施过程中的风险和挑战以及风险管理等问题，药审中心组织制定了《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。        特此通告。 国家药监局药审中心 2021年12月22日   抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）  一、引言  抗肿瘤药是全球创新药研发的热点。为满足肿瘤患者的临床用药迫切需求，适当加快抗肿瘤药临床试验进程，近年来抗肿瘤药的临床试验设计类型和方法在不断创新。  传统的首次人体（First in Human, FIH）试验的主要目的是对药物的安全耐受性和药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特征等进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持。近些年，抗肿瘤药研发中有时会在传统 FIH 试验之后（或当中）融合扩展队列（Expansion Cohorts）研究，即“FIH 扩展队列研究”，对药物的抗肿瘤活性、安全性、PK 和患者群体等不同方面进行早期探索，旨在无缝衔接临床试验进程，以加快抗肿瘤创新药研发。  FIH 扩展队列研究具有快速招募和获得信息不断变化等特点，使得较多受试者可能暴露于疗效未知和/或毒性特征尚未明确的药物下，且基于研究计划和研发目的的不同，这类研究可能入组几百例或更多的受试者。为了降低此类研究的风险和充分保护受试者，应制定详细的风险管理计划并严格执行，快速评估新收集的数据，向研究者、伦理委员会（Ethics Committee, EC）和监管机构等及时报告，必要时及时进行研究方案修订。  本指导原则旨在指出抗肿瘤药 FIH扩展队列研究需考虑进行风险管理，同时为此类研究的设计和实施提供总体建议等。  本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着科学技术的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice, GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ Internat

 临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究是创新药早期临床研究的重要内容，为支持药物临床安全有效剂量探索、确定给药方案等提供重要依据。原国家食品药品监督管理局于2005年发布的《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》涉及相关内容，但距今已有16年，为满足当前创新药研发的需要，药审中心组织制定了《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。上述2005年版指导原则如有与本指导原则不一致之处，以本指导原则为准。        特此通告。 国家药监局药审中心 2021年12月22日  化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则 一、前言  药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究旨在阐明药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化及其规律。创新药临床 PK 研究有助于全面认识人体对药物的处置过程，是推进创新药临床研究和制定临床合理用药方案的重要依据。  本指导原则旨在对化学药创新药临床研发起始阶段的以经典 PK 方法开展的单次和多次给药剂量递增 PK 研究给出建议。  本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识。随着科学技术的发展，本指导原则中的相关内容将不断更新与完善。在应用本指导原则时，还应同时参考其他已发布的相关技术指导原则。  二、总体考虑  单次给药剂量递增和多次给药剂量递增 PK 研究以及药物代谢产物 PK 研究是创新药临床起始研究的主要内容之一，可为后续临床研究的剂量和给药方式的确定等提供重要依据。一般认为，PK 研究应在较宽剂量范围内进行，以充分了解剂量-暴露-效应关系。  （一）单次给药剂量递增药代动力学研究  单次给药剂量递增 PK 研究的目的包括了解药物和/或代谢产物在人体内的 PK 特征、获得药物在人体内单次给药的PK 参数、探索剂量-暴露比例关系等。  单次给药剂量递增 PK 研究设计应考虑所有可用的非临床信息、临床研究数据以及类似作用机制药物的相关信息。单次给药剂量递增 PK 研究通常嵌套在耐受性研究中开展，鼓励在耐受性研究的每个剂量组中开展 PK 研究。  应谨慎进行研究方案设计，保障受试者安全。通常应根据预期与

 为指导申办者按照ICH M4E（R2）通用技术文档（CTD）模块5第5.3.5.3节的要求对药物临床研究进行有效性综合分析，以尽可能全面系统地展现药物的有效性特征，药审中心组织制定了《药物临床研究有效性综合分析指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。        特此通告。 国家药监局药审中心 2021年12月23日 药物临床研究有效性综合分析指导原则   （试行） 一、引言  在药物注册上市申请时，为了更好地对该药物的总体风险获益情况进行评价，申办者除了需要提交与该药物相关的所有单项临床研究的有效性和安全性证据之外，通常还需要对与该药物相关的不同来源的研究数据进行整合以形成尽可能完整的证据链，并按照 ICH M4E（R2）通用技术文档（CTD）模块 5 第 5.3.5.3 节的要求提交多项研究数据分析报告。  不同来源的研究包括非临床研究，剂量-效应关系、药物与药物和药物与疾病（如肾脏代谢药物对肾脏的影响）相互作用的临床药理学研究，与人为因素相关的药物器械组合研究，药物活性的体外研究，以及在国内和国际开展的探索性和确证性临床研究等。临床研究数据的综合分析是申办者所提交的多项研究数据分析报告的重要组成部分，通常包括有效性综合分析和安全性综合分析。有效性综合分析是对药物的拟申请注册同一适应症的全部临床有效性研究数据进行系统分析，比较不同研究数据的优势和不足，以描述总体有效性特征，并对某些重要研究数据未能纳入分析的原因进行解释说明。安全性综合分析是对药物的全部临床安全性研究数据进行系统分析，描述总体安全性特征，并确定应纳入药品说明书的风险声明。  本指导原则旨在为申办者对药物临床研究进行有效性综合分析提供技术指导，以尽可能全面系统地展现药物的有效性特征。本指导原则中的 meta 分析是指对独立研究的个体层面或群体层面的数据进行合并分析。  原则上与药物的拟申请注册同一适应症相关的所有临床有效性研究均应纳入有效性综合分析，包括但不限于以下内容：  1. 以列表形式呈现所有临床研究而不论其是否获得有效性结果，包括已经完成的研究，根据预先规定的研究计划而提前终止的研究（如由于期中分析时有效性结果达到预设条件而提前终止），正在

 临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究是创新药早期临床研究的重要内容，为支持药物临床安全有效剂量探索、确定给药方案等提供重要依据。原国家食品药品监督管理局于2005年发布的《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》涉及相关内容，但距今已有16年，为满足当前创新药研发的需要，药审中心组织制定了《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。上述2005年版指导原则如有与本指导原则不一致之处，以本指导原则为准。        特此通告。 国家药监局药审中心 2021年12月22日  创新药临床药理学研究技术指导原则 一、前言  临床药理学研究作为创新药上市前临床研究不可缺失的研究内容，可在创新药整体研发策略和各关键时间点，结合临床研究整体进度进行科学合理地研究设计和考虑。临床药理学研究结果是支持探索性和确证性临床研究设计和上市申请的重要科学依据，同时也是创新药上市申请申报资料中常规包含的内容，研究结果用于支持说明书撰写。  本指导原则旨在为创新药研发过程中临床药理学研究的研究内容、研究时机、总体设计等关键问题提出建议。这些建议均需基于“具体药物具体问题具体分析”的原则综合评估。  本指导原则所述创新药包含化学药创新药和生物制品创新药（其中细胞治疗产品、基因治疗产品等可视情况参考）。 各项创新药临床药理学研究的具体设计和数据分析等可参考相关指导原则，比如《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》、《治疗性蛋白药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》、《药物相互作用研究技术指导原则》、《肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则》、《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》、《模型引导的药物研发技术指导原则》、《群体药代动力学研究技术指导原则》等。  本指导原则主要围绕创新药上市前临床药理学研究相关问题进行阐述。创新药获批上市后，根据不同的研究目的或监管要求等需开展进一步的临床药理学研究时，其研究理念、研究设计和技术方法等，可参考本指导原则。  二、创新药临床药理学研究的目的和作用  科学合理的临床药理学（包括

 近日，再创生物医药（苏州）在国内提交靶向CLDN18.2单抗ZL-1211注射液的临床试验申请，该司成立于2017年，为再鼎医药（NASDAQ:ZLAB）旗下子公司。 再创医药股权穿透图（ 来自天眼查 ） clinicaltrials.gov公示结果显示，再鼎已在10月份公示启动美国Ph1临床研究（ NCT05065710 ），入组患者须为CLDN18.2阳性实体瘤患者。 国内已经有多家针对CLDN18.2的治疗产品进入临床研发阶段，包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等不同类型产品，以下为2021.06.26梅斯医学文章报道在研产品信息表： Claudin 18.2在研项目信息（来自 梅斯医学 ） 关于ZL-1211 ，以下来自 #AACR21 "......Here we present ZL-1211, a novel CLDN18.2-targeting monoclonal antibody that was engineered to promote enhanced ADCC and to drive efficacy in tumors that exhibit a broad range of CLDN18.2 expression levels......ZL-1211 strongly induced ADCC, ADCP, and CDC and......A Ph1 dose escalation study to assess the safety and preliminary efficacy of ZL-1211 is planned."

 近日， 康缘药业 公示启动 URAT1抑制剂 WXSH0493的I期临床试验——《评价WXSH0493片的安全性、耐受性、药代药效动力学特征I 期临床研究》，共设25/100/200/400/600mg五个剂量组，关键词“ WXSH0493 ”。 该产品临床试验申请于2020年6月，并于其后获得临床试验默示许可，拟用于痛风的治疗。 该研究主要目的为评估健康成人空腹条件下单次和多次口服WXSH0493片后的安全性和耐受性； 次要目的为评估健康成人空腹条件下单次和多次口服WXSH0493片后的药代/药效动力学特征，以及评估进食对健康成人单次口服WXSH0493片后药代动力学特征的影响。 根据 公司公告 ，WXSH0493是据URAT1抑制剂Lesinurad修饰而来，而又从药明康德专利看到以下介绍： 专利报道结构 “ 2015年12月，美国FDA批准了第一个URAT1抑制剂Zurampic(Leinurad)。批准了其 200mg剂量 与黄嘌呤氧化酶抑制剂XOI(如Febuxostat等)联用用于高尿酸血症和痛风性关节炎的治疗，但是联合用药与黄嘌呤氧化酶抑制剂单独用药对比，其附加效应并不十分显著。Zurampic 400mg剂量未获批准，原因在于高剂量下显著的毒副作用( 肾相关的不良事件 发生率特别是肾结石的发病率)。因此，FDA要求Zurampic标签加注黑框警告，警示医务人员Zurampic引起急性肾衰竭的风险，特别是在不与XOI联用的情况下更常见，如果超批准剂量使用Zurampic，引起肾衰竭的风险更高。同时，FDA要求Zurampic上市后，阿斯利康继续进行对肾脏和心血管安全性的考察。所以，开发一种新型的安全的降血尿酸药物成为该领域的强烈需求。 ” “ 痛风和高尿酸血症已经逐渐成为一类严重的代谢类疾病，发作率呈逐年上升态势，并与一系列并发症密切相关，目前的一线用药存在疗效差、副作用大等缺陷，同时在患者中都具有一定的使用限制。lesinurad 作为上市的第一个尿酸转运体（URAT1）抑制剂药物，在多个Ⅲ期临床实验中只展现了中等药效，并展现了较多的临床毒副作用。 WXSH0493 是根据 lesinurad 在临床应用中暴露出的问题而针对性设计的，重点解决了如何提高药效、如何降低 OAT4 抑制、如何避免高活性代谢中间体等几个关键问题，并取得了积极的成果。WXS

 近日，贵州 伊诺其尼（Inochini） 科技获得数千万A轮融资，用于开发 LRRK2 激酶抑制剂WXWH0226的临床研究等，关键词“ WXWH ”。 报道 称“伊诺其尼LRRK2抑制剂（WXWH0226）的临床前研究由公司与药明康德合作进行，于2020年12月获得临床试验注册批件（治疗帕金森病）。” 根据其公布的专利（申请于2019年）可以看到该靶点抑制剂的结构式，如下： LRRK2激酶抑制剂结构式 式(I)化合物pSer935细胞抑制活性测试结果LRRK2 (IC50=4.5 nM)。 该靶点临床在研企业Denali Therapeutics管线中仅有Backup1 DNL151，目前处于I期阶段，用于PD的I期也已经完成，但尚未见后续临床启动。同时此前启动的Lead产品DNL201已经从现有管线消失，另一个Backup2 DNL1965也未见在管线，转而出现的是DNL975旨在开发克罗恩病适应症。 附： Comparison of Known LRRK2 Inhibitors “ LRRK2激酶的突变及过表达越来越多地被证明是诱发神经退行性疾病的根本因素，以黑质区中多巴胺能神经元的选择性变性和细胞死亡为主要特征。影响着1％的65岁以上的人群，其中遗传性患者占发病人群的5-10％。该疾病的早期，最明显的症状表现为摇动，活动缓慢和行走困难。后期还会出现认知和行为问题，晚期通常会出现痴呆。 越来越多的证据显示富含亮氨酸重复序列的激酶2(LRRK2)突变与神经退行性疾病有不可分割的联系，LRRK2是一种在催化磷酸化和GTP-GDP水解中涉及的2527氨基酸蛋白。人类LRRK2mRNA的NCBI参与序列是NM_198578.2。证据显示，LRRK2在丝氨酸-129处磷酸化a-突触核蛋白，并且这一磷酸化形式构成路易体的重要部分。另外，已经显示LRRK2的功能结构域中的单核苷酸多肽性引起常见性且散发性神经退行性疾病。目前为止，研究人员已经在患有迟发型神经退行性疾病的家族中识别了超过20个LRRK2突变。例如G2019S突变与常染色体显性共分离，并且其在欧洲导致约6％的家庭性病例和3％散发性病例。G2019S突变发生在高度保守的激酶结构域，因此G2019S突变可能对激酶活性有影响。此外，在另一残基R1441上的氨基酸取代也与神经退行性疾病有关，并且显示提高了LRRK2激酶

 罕见疾病药物临床研发技术指导原则   （征求意见稿） 一、背景  罕见疾病是指发病率极低的一组疾病的统称。发病率低是罕见疾病的重要特征，由于中国人口基数庞大，罕见疾病患者的绝对数量并不少，对社会、经济、医疗等多方面均存在不容忽视的影响，是重要的公共健康问题之一。  由于罕见疾病发病率极低，病情复杂，目前对其认识相对有限， 使得罕见疾病药物研发的所面临的困难远远超过常见多发疾病，导致罕见疾病患者的治疗需求远未满足。  由于罕见疾病患者人数少，临床试验开展难度较大，因此罕见疾病药物的临床研发，除了应遵循一般药物的研发规律以外，更应密切结合其疾病特点，在确保严谨科学的基础上，采用更为灵活的设计，充分利用有限的患者数据，获得满足获益与风险的评估的科学证据，支持监管决策。  本指导原则将结合罕见疾病特征，对罕见疾病药物临床研发提出建议，为罕见疾病药物科学的开展临床试验提供参考。本指导原则主要适用于化学药品和治疗用生物制品，其他类型的新药或治疗方法的研发可参考本指导原则提供的思路和科学原则。  本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科 学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）、人用药品技术要求国际协调理事会（ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。  二、罕见疾病药物研发的特殊考虑  1、获取罕见疾病临床数据  罕见疾病不但发病率极低，而且疾病类型繁多，表型复杂，临床表现多样化，患者人群可覆盖新生儿至老年患者，加之临床诊疗方面对其认知有限，目前积累的基础数据显著少于常见多发疾病，这为新药临床研发的试验设计和有效性评估带来很大挑战。为提高罕见疾病的药物研发效率，首要是鼓励关注罕见疾病的致病机制研究，为临床研发提供重要依据和研发方向。  对于致病机制不明确或不够了解的罕见疾病，鼓励申请人在计划开展药物研发之初，先对拟开发适应症开展临床调研，了解该疾病的患病率、诊断方法及其准确率、疾病症状/特征、主要发病人群以及治疗现状等，获

 关于《药物临床研究有效性综合分析指导原则（征求意见稿）》公开征求意见的通知        按照ICH M4通用技术文档（CTD）要求，为了指导申办者对药物临床研究进行有效性综合分析，以尽可能全面系统地展现药物的有效性特征，药品审评中心组织起草了《药物临床研究有效性综合分析指导原则（征求意见稿）》，现公开征求意见。欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。        征求意见时限为自发布之日起1个月。        请将您的反馈意见发到邮箱：唐智敏 tangzhm@cde.org.cn        感谢您的参与和大力支持。 国家药品监督管理局药品审评中心 2021年9月8日 药物临床研究有效性综合分析指导原则（征求意见稿） 一、引言   在药物注册上市申请时，为了更好地对该药物的总体风险获益情况进行评价，申办者除了需要提交与该药物相关的所有单项临床研究的有效性和安全性证据之外，通常还需要对与该药物相关的不同来源的研究数据进行整合以形成尽可能完整的证据链，并按照 ICH M4 通用技术文档（CTD）模块 5 第 5.3.5.3 节的要求提交多项研究数据分析报告。 不同来源的研究包括非临床研究，剂量-效应关系、药物与药物和药物与疾病（如肾脏代谢药物对肾脏的影响）相互作用的临床药理学研究，与人为因素相关的药物器械组合研究，药物活性的体外研究，以及在国内和国际开展的探索性和确证性临床研究等。临床研究数据的综合分析是申办者所提交的多项研究数据分析报告的重要组成部分，通常包括有效性综合分析和安全性综合分析。有效性综合分析是对药物有效性的全部临床研究数据进行系统分析，比较不同研究数据的优势和不足以描述总体有效性特征，并对某些重要研究数据未能纳入分析的原因进行解释说明。安全性综合分析是对药物安全性的全部临床研究数据进行系统分析，描述总体安全性特征，并确定应纳入药品说明书的风险声明。本指导原则旨在为申办者对药物临床研究进行有效性综合分析提供技术指导，以尽可能全面系统地展现药物的有效性特征。   原则上所有临床研究均应纳入有效性综合分析，通常应包括以下内容：   1. 以列表形式呈现所有临床研究而不管是否获得有效性结果，包括已经完成的研究，根据预先规定的研究计划而提前终止的研究（如由于期中分析时有效性结果达到预设条件而提前终止），正在开展的研究，已经终止但未完成的研究和历史

 关于公开征求《药物临床试验随机分配指导原则（征求意见稿）》意见的通知 在随机对照临床试验中，随机分配为定量评价药物的治疗效应提供了必要的统计推断基础。为给申办者提供药物临床试验随机分配设计和实施的指导性建议，我中心组织起草了《药物临床试验随机分配指导原则(征求意见稿）》，现公开征求意见。欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。        征求意见时限为自发布之日起1个月。        请将您的反馈意见发到邮箱：衡明莉hengml@cde.org.cn；张慧zhanghui01@cde.org.cn        感谢您的参与和大力支持。                                                                                                                                                 国家药品监督管理局药品审评中心 2021年9月8日 药物临床试验随机分配指导原则（征求意见稿） 一、 概述   药物临床试验的随机分配（亦称随机分组）是指参与临床试验的每位受试者的分组过程必须满足以下两点：一方面是不可预测性，指受试者、研究者以及参与试验的其他相关人员，均不应在随机分配实施前预先知晓治疗分配的相关信息。另一方面是机会均等，指在一定条件下(例如，在分层随机中的一定条件是指同一层内)，每位受试者被分配到同一治疗组的概率相同。同时注意随机分配到不同治疗组的概率可以相同（平衡设计），也可以不同（非平衡设计）。    满足上述两个条件的随机分配过程可以使受试者的基线特征（包括已知和未知的因素）在治疗组间的分布趋于相似，以期达到组间基线均衡。   对随机对照临床试验而言，在受试者的选择和分配时， 随机化与盲法结合有助于避免因受试者分配的可预测性而导致可能出现的偏倚;在试验数据的后续分析中，随机分配为定量评价药物的治疗效应提供了必要的统计推断基础。   随机分配表的产生、保存及释放应该有标准操作流程， 实际操作中，需要严格按照随机分配结果执行方案中规定的治疗；如果随机分配过程没有得到规范执行甚至被破坏，有可能对临床试验结果造成严重偏倚。   本指导原则主要阐述了临床试验中常用的随机分配方法、随机分配的实施等方面的内容，旨在为申办者及