Pharmews

 近日， 药石科技 公开 EZH2抑制剂 专利——《 EZH2抑制剂及其用途 》，该专利最早申请于2019年5月7日，本申请提供一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体；以及其用于制备用于治疗EZH2介导的疾病的药物的用途。 专利记载通式结构如下： 根据公司之前公告内容，全资收购的安纳康药物发现筛选平台业务内容中有表明： 表观遗传筛选： 安纳康可根据客户的靶点要求开发分析测试方法，提供高质量的实验数据。 可开展靶点： EZH2 、PRMT5、BRD4 & other BRDs 蛋白-蛋白相互作用： 安纳康提供基于 BLI/Octet 的蛋白-蛋白相互作用服务，能够实现蛋白之间的定量和定性分析，与 传统方法相比，具有更高的灵敏度、检测通量和极低的样品要求等特点。 可开展靶点：Bcl-2 Family、Bcl-2、IAPs、PD1/PD-L1、TEAD/YAP、DCN Family、Menin/MLL1、 Hif2α/ARNT、EED/ EZH2 目前国内外在研的EZH2抑制剂结构如下： SHR2554 目前恒瑞医药开发的SHR2554已进入临床研究阶段，截至2020.11临床试验开展情况： 附专利摘要内容： “ 表观遗传改变在细胞演化过程(包括细胞增生、细胞分化与细胞存活)中扮演着重要角色。通过变更CpG岛甲基化模式、组蛋白修饰与DNA结合蛋白的异常调控，可诱导发生肿瘤抑制基因的表观遗传沉默与致癌基因的活化。果蝇Pc基因是一组表观遗传效应器。EZH2(zeste同系物2的增强子)是果蝇Pc基因阻抑物复合物2(PRC2)的催化组分，果蝇Pc基因阻抑物复合物2是一种通过使组蛋白H3上的27位赖氨酸(H3K27)甲基化来抑制基因转录的保守多亚基复合物。EZH2在调节基因表达模式(其调节决定细胞命运，例如分化与自我更新)中扮演着关键角色。某些癌细胞中过度表达EZH2，和细胞增生、细胞侵袭、化学抗性与转移有关联。 EZH2表达的上调已在很多实体瘤(包括前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌)中观察到，并和癌症侵袭、转移等相关。在弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)与滤泡性淋巴瘤(FL)中已鉴定出EZH2的再发性体细胞突变。 目前在开发的EZH2抑制剂均仍处于临床阶段，如EPZ6438(Tazemetost

近日， 正大天晴 在中美临床试验登记平台公示 TIM3单抗TQB2618 的I期临床研究方案，如下： TQB2618注射液在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学I期临床试验 （CTR20202150 ） A Study to Evaluate the Tolerance and Pharmacokinetics of TQB2618 Injection in Subjects With Advanced Solid Tumors （NCT04623892 ） 该临床主要评价TQB2618注射液在 晚期恶性实体瘤 患者中的安全性和耐受性； 评价TQB2618注射液在晚期恶性实体瘤患者中的药代动力学特征、受体占位情况、免疫原性特征； 评价TQB2618注射液在晚期恶性实体瘤患者中的初步疗效； 探索TQB2618注射液治疗相关的生物标志物。 首要研究终点为MTD；起始剂量1mg/人，剂量递增至1800mg/人，单次给药；3周期为一个给药周期，直至确定MTD或研究者认为无需继续剂量爬坡为止。 临床试验中心为浙江省肿瘤医院，计划招募50位受试者。 该临床公示于2020.10.29，预计将于2020.12.1正式开启。 Anti-Tim-3 clinical trials Reagent name (manufacturer) Isotype ClinicalTrials.gov identifier Phase Coblockade Cancer type Further reading MGB453 (Novartis Pharmaceuticals) IgG4 (S228P) NCT02608268 I/IIb Anti-PD-1 Advanced malignancies 99 100 MGB453 (Novartis Pharmaceuticals) IgG4 (S228P) NCT03066648 I Monotherapy or anti-PD-1 or Hypomethylating Agent (HMA)(decitabine or azacitidine) AML, MDS 14 99 100 MGB453 (Novartis Pharmaceuticals) IgG4 (S228P) NCT03946670 II Randomized; HMA (

 近日， 科伦博泰 公开 STING激动剂 专利——《苯并噻吩类化合物及其制备方法和用途 发明领域》，该专利申请于 2019年4月30日 ，这类化合物对STING信号通路具有很强的激动作用，因此 具有更好的肿瘤治疗效果 。本发明的化合物还具有多种优异性质，例如良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)和良好的安全性。 “ STING(Stimulator of interferon gene,干扰素基因刺激蛋白)也被称为TMEM173、MPYS、MITA或者ERIS，是免疫反应中重要的信号分子。当STING受到配体(例如源于细菌的环二核苷酸(cyclic dinucleotide,CDN))刺激活化时，会上调IRF3和NF-κB信号通路。具体而言就是活化的STING招募细胞质中的TANK结合激酶(TBK1)，介导TBK1对IRF3的磷酸化，从而导致干扰素和其它细胞因子的生成。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白，具有调节免疫功能、增强疫苗作用、抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡等功能(Nature,2008,455,674-678；Science Signaling,2012,5,ra20)。此外，STING蛋白还参与肿瘤免疫、自身免疫性炎症、自噬等多种病理和生理过程。STING介导的I型干扰素信号通路是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞浸润的关键步骤，而在肝细胞癌、胃癌及结直肠癌等多种肿瘤组织中，STING低表达促进肿瘤免疫耐受和/或免疫逃逸的发生。大量研究表明，STING激动剂具有显著抗肿瘤活性。例如，STING激动剂(ADU-S100)在小鼠模型中能够抑制二次接种移植瘤的生长，长时间逆转肿瘤免疫耐受现象，抑制肿瘤复发。 目前，已公开的STING激动剂主要是具有环二核苷酸类似物结构的化合物。如MIW815(ADU-S100)已进入临床1期， 另外，陆续有研究机构公开了非环二核苷酸结构的STING激动剂。WO2018067423公开了一类苯并噻吩类化合物，作为STING激动剂，其用于细胞增殖相关的疾病(如癌症)的治疗。WO2018234805、WO2018234807和WO2018234808也公开了一类杂环化合物，其可以调节或激活人STING蛋白，用于多种疾病(包括癌症)的治疗。 因此，STING激动剂作为药物在医药行业具有良好的应用前

 近日， 恒瑞医药 公开 MCL-1抑制剂 专利——《吲哚类大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》，该专利最早申请于 2019年4月30日 ，涉及一种通式(I)所示的吲哚类大环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MCL-1抑制剂的用途，和其治疗肿瘤、自身免疫性疾病或免疫系统疾病的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。 目前国内药企有亚盛医药AS00491和APG3526处于临床前研究阶段。 “ 肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特点就是细胞凋亡受到抑制，从而赋予了他们更大的生存优势。细胞凋亡也称为程序性死亡，可分为外源性凋亡和内源性凋亡。其中内源性凋亡是癌症发生发展的重要屏障。BCL-2家族蛋白是内源性凋亡的重要调节因子。 BCL-2家族蛋白主要存在于线粒体膜上，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白两大类。抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、BCL-w和MCL-1。促凋亡蛋白包括Bax、Bak以及BH3-only蛋白。Bax和Bak被激活的时候，会形成多聚体空洞，使细胞线粒体膜的通透性增加，促进细胞色素C等释放到细胞质中，导致细胞死亡。BH3-only蛋白只包含BH3结构域。在细胞存活的状态下，BH3-only蛋白(如Bim)与抗凋亡蛋白结合。当细胞受到外界压力时，结合的平衡被打破，BH3-only蛋白被释放出来与线粒体上Bax结合，促进Bax/Bak形成多聚体，促进细胞色素C和SMAC释放到细胞质中，激活下游凋亡通路。 现有的临床数据表明MCL-1在多种肿瘤内出现过表达，例如在55％的乳腺癌以及84％的肺癌样品中检测到MCL-1过表达。在多发性骨髓瘤样品中中，随着癌症恶化程度的增加，MCL-1表达明显提高，但是BCL-2的表达没有变化。此外MCL-1表达量与病人的存活率负相关。在乳腺癌和多发性骨髓瘤病人中都观察到了MCL-1高表达伴随着更低存活率。由此可见MCL-1是一个重要的肿瘤治疗的靶标。 诺华(Novartis,  MIK665 )、安进(Amgen, AMG 397 )以及阿斯利康(AstraZeneca,  AZD5991 )都开发了针对MCL-1的小分子抑制剂 （结构见文末） ，但现在还处于临床阶段，因此需要进一步开发MCL-1抑制剂药物。 本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异

  相关专家（检查员）已经签署利益冲突声明。  Every expert（inspector） had signed the conflict of interest statement. 序号 受理号 企业名称 药品名称 检查日期 检查员 经办人 受理日期 1 CXHS1100276  华北制药股份有限公司   达托霉素   2020-10-09 至 2020-10-11 郭盈杉 , 段春改 , 蔡远广   徐飞   2019-08-06  2 CXSS1900044  康希诺生物股份公司 ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗 2020-10-20至2020-10-22 马竹波,董晓明,李晓鹏  周艳   2020-07-21

Belows are the drug review package of Chinese new chemical or biologic drug : Benaglutide   (贝那鲁肽, HYBR-014, GLP-1) was developed by  Benemae Pharma  (filing for STAR), approved in 2016/12/19, click  here . Anlotinib   (安罗替尼, AL3818, VEGFR/FGFR/PDGFR) was developed by  Chia Tai Tianqing Pharma  (HK: 01177), approved in 2018/5/9, click  here . Mecapegfilgrastim  (硫培非格司亭, 19K, G-CSF) was developed by  Hengrui Medicine  (SH: 600276), approved in 2018/5/18, click  here . Pyrotinib   (吡咯替尼, SHR-1258, HER2) was developed by  Hengrui Medicine  (SH: 600276),  approved in 2018/8/12, click  here . Fruquintinib  (呋喹替尼, HMPL-013, VEGFR) was developed by  Hutchison MediPharma  (NASDAQ: HCM), approved in 2018/9/5, click  here . Toripalimab  (特瑞普利单抗, JS001, PD-1) was developed by  Junshi Biosciences  (HK: 01877/filing for STAR), approved in 2018/12/17, click  here . Sintilimab  (信迪利单抗, IBI308, PD-1) was developed by  Innovent Biologics  (HK: 01801), approved in 2018/12/27, click  here . Camrelizumab 

 近日， 和誉生物医药 公开最新 RORγt激动剂 专利——《苯并呋喃-6-甲酰胺衍生物、其制备方法和药学上的应用》，该专利最早申请于 2019年4月19日 ，本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗一种或多种肿瘤、癌症、代谢性疾病、自身免疫性疾病或紊乱的药物，有望开发成新一代RORγt激动剂药物。 和誉生物医药目前产品管线中已有自外部引入的FGFR/1/2/3抑制剂、CXCR4拮抗剂等产品，具体如下： RORγt激动剂最早进入临床研究阶段为Aurigene的AUR-101，专利（WO2015101928A1，2013.12.31）检索通式如下： “维果酸相关孤儿受体(ROR)家族包含RORα,-β和-γ三个成员。RORα在小脑发育中不可或缺，RORβ则主要表达在脑部和视网膜中，两者在视网膜的正常发育中发挥重要功能。RORγ根据转录剪切位置不同分为RORγ1与RORγ2(RORγt)两个亚型，前者主要表达在肝脏、骨骼肌和肾脏中，而RORγt主要表达在免疫器官中。缺失RORγt的小鼠缺少淋巴结和派氏结等淋巴器官，T细胞发育成熟过程也受到影响，各类T细胞数量均比正常小鼠有所降低。 在人体免疫系统中，T辅助细胞扮演着不可或缺的重要角色。CD4阳性的T辅助细胞在微环境中不同细胞因子的诱导作用下，能够分化为Th1，Th2，Th17，Treg等一系列调节性辅助细胞。Th1与Th2在抗原识别、呈递以及激活T效应细胞等过程中发挥重要作用。Treg则是一类促进免疫抑制的调节细胞。Th17是近年来发现的一类新型T辅助细胞，以分泌白介素17(IL-17)细胞因子为特征。Th17细胞最初被认为主要在抵抗细菌真菌类感染中通过募集中性粒细胞发挥免疫功能，后续研究发现该类细胞与自身免疫病和恶性肿瘤的发生发展有密切联系。因此，通过抑制Th17细胞分化治疗自身免疫病和激活Th17细胞分化治疗恶性肿瘤成为免疫及肿瘤基础研究和转化医学的热点。 RORγt作为CD4+Th17细胞分化中的关键转录因子，通过小分子化合物调节RORγt活性能够直接影响Th17细胞的丰度和活性。激活RORγt后，Th17细胞分泌的细胞因子(如IL-17A)水平明显上升，Th17细胞本身的存活和免疫激活能力大幅增强。同时，Th17细胞活化增强能够减少免疫抑制类的Treg细胞数量，降低免疫抑制类受体(如PD-1)在肿瘤浸润淋巴细胞的表达

上市前夕（ 2020.11.05 ），荣昌生物制药在 clinicaltrials.org 公示最新 c-Met ADC 治疗产品 RC108 的 I 期临床方案，用于 c-Met 阳性晚期恶性实体瘤 的治疗。 A Phase I Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Effect of RC108-ADC For Injection in Subjects With c-Met Positive Advanced Malignant Solid Tumors This study consists of two parts. Part one is an escalation study, which will evaluate the safety, pharmacokinetics, and effect of RC108-ADC for injeciton in subjects with c-Met positive advanced malignant solid tumors. Part two is an expansion study, which will evaluate the effect, safety, and pharmacokinetics of RC108-ADC for injeciton in subjects with c-Met positive advanced malignant solid tumors. Participants will be allocated to one of the following dose groups: 0.1, 0.3, 0.9, 1.5, 2.0, 2.5, and 3.0mg/kg, and receive a treatment of RC108-ADC followed by 28 days of dose limited toxicity (DLT) observation period. 该临床计划在国内开展，目前公示临床试验中心为国家癌症中心 / 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院， PI 为石远凯，计划入组 32 位受试者，计划可于 2021 年 4 月 15 日开展，预期首要完成日期为 2025

 2020年初， 信达生物 开启《评估 IBI377 联合皮质类固醇一线治疗 急性移植物抗宿主病 的多中心、开放I/II期研究》（CTR20192610/NCT04220632），这也是该JAK1抑制剂（itacitinib）目前在国内开启的唯一一个临床研究，但在八个月后该临床被主动终止，首例患者入组于2020年6月24日，公示终止时间2020年10月10日，国内公示更新日期为2020年11月2日，clinicaltrials.gov公示终止时间为2020年10月29日，公示终止原因“ 为因本研究首例患者发生SAE事件，且从合作方国外研究结果来看对患者的获益有限，故申办方决定终止该试验（ Adverse events of the first patient ） ”。 该产品为信达生物于2018年与Incyte合作引入产品，与其同时引入的还有FGFR1/23抑制剂pemigatinib和PI3Kδ抑制剂parsaclisib，具体 合作协议条款 如下： “根据合作协议的规定，信达生物将先支付Incyte 4000万美元的首付款，预计2019年信达生物在中国首次递交新药申请后还将支付2000万美元作为第二笔现金付款给Incyte。此外，Incyte将有资格获得高达1.29亿美元的潜在开发里程碑付款，以及高达2.025亿美元的潜在商业里程碑付款。此次合作进一步的财务细节未披露。” 附文献一篇，如下： A phase 1 trial of itacitinib, a selective JAK1 inhibitor, in patients with acute graft-versus-host disease 1182/bloodadvances.2019001043