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正大天晴公开BTK抑制剂专利

近日,正大天晴公开最新BTK抑制剂专利,优先权为2018.9申请的中国专利201811072116.0,本申请涉及作为BTK抑制剂的含有呋喃并[3,4-b]吡咯的化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗BTK相关疾病中的用途。目前已上市同机制产品包括JNJ的Ibrutinib、AZ的Acalabrutinib、Beigene的Zanubrutinib。

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)主要在B细胞中表达,分布于淋巴系统、造血及血液系统,是非受体型酪氨酸激酶Tec家族中一员,该家族成员还包括TEC、ITK/TSK/EMT和BMX,它们在结构上具有高度同源性。BTK在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中起至关重要的作用,是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现,BTK往往会出现异常表达。

基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物,为B细胞类肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。目前上市的不可逆抑制剂,比如依鲁替尼,其BTK结合位点往往会发生突变,导致药物活性下降从而产生耐药性,因此临床上需要更多的BTK抑制剂,且对BTK具有较高的选择性,从而避免脱靶效应所带来的毒副作用。

实施例1-1结构及合成路线(此处@AZ?):



小鼠体内药代动力实验:

小鼠体内药效研究: