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科伦博泰公布A2a受体拮抗剂专利《氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途》

近日,科伦博泰公布A2a受体拮抗剂专利《氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途》,该专利申请于2018年12月28日,本发明公开了氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途,具体为式(I)的氨基吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的用途。
国内进展方面: 基石药业于2020年1月份在澳大利亚开启I期临床研究,预计招募24位受试者;恒瑞医药A2AR拮抗剂SHR5126于2020年2月获得IND批准,尚未公示临床;百济神州2019年10月份公开抗肿瘤腺苷A2a受体拮抗剂专利。"腺苷A2a受体表达于免疫系统中的一些细胞表面,如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。肿瘤产生的腺苷能与肿瘤组织浸润免疫细胞表面的腺苷A2a受体相互作用,使免疫细胞内cAMP量升高,抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力,使机体发生免疫耐受,进而使肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视,主要表现在两个方面:(1)阻断能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞活化和发挥功能;(2)增加能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T-regs)数量。肿瘤细胞利用这些机制来逃避免疫系统的监视和攻击,提高自己的生存率。A2a受体基因敲除的小鼠可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用,显著抑制肿瘤的增殖,将黑色素瘤或淋巴瘤细胞移植到野生型小鼠体内比移植到腺苷A2a受体基因敲除小鼠体内更容易生长,并且腺苷A2a受体基因敲除小鼠对肿瘤疫苗有更好的应答。
腺苷A2a受体在免疫细胞上高水平表达。腺苷A2a受体的激活可以促使机体产生免疫耐受,促使肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成,为肿瘤的发生发展创造了有利条件。腺苷A2a受体拮抗剂直接靶向免疫细胞表面的腺苷A2a受体,抑制该受体的激活,进而抑制免疫细胞内cAMP的产生,消除由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制,达到肿瘤治疗的效果。因此,腺苷A2a受体抑制剂作为肿瘤治疗药物在医药行业具有良好的应用前景。"
"本发明提供氨基吡啶类化合物,其对腺苷A2a受体具有良好的拮抗作用对腺苷A1受体具有弱的拮抗作用,因而具有良好的抗肿瘤活性。本发明的化合物还具有多种优异性质,例如良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、良好的药物代谢动力学性质(例如优良的药物暴露量和优良的口服吸收效果)、良好的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用,…