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科伦博泰公布A2a受体拮抗剂专利《氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途》

近日,科伦博泰公布A2a受体拮抗剂专利《氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途》,该专利申请于2018年12月28日,本发明公开了氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途,具体为式(I)的氨基吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的用途。

国内进展方面:
"腺苷A2a受体表达于免疫系统中的一些细胞表面,如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。肿瘤产生的腺苷能与肿瘤组织浸润免疫细胞表面的腺苷A2a受体相互作用,使免疫细胞内cAMP量升高,抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力,使机体发生免疫耐受,进而使肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视,主要表现在两个方面:(1)阻断能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞活化和发挥功能;(2)增加能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T-regs)数量。肿瘤细胞利用这些机制来逃避免疫系统的监视和攻击,提高自己的生存率。A2a受体基因敲除的小鼠可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用,显著抑制肿瘤的增殖,将黑色素瘤或淋巴瘤细胞移植到野生型小鼠体内比移植到腺苷A2a受体基因敲除小鼠体内更容易生长,并且腺苷A2a受体基因敲除小鼠对肿瘤疫苗有更好的应答。

腺苷A2a受体在免疫细胞上高水平表达。腺苷A2a受体的激活可以促使机体产生免疫耐受,促使肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成,为肿瘤的发生发展创造了有利条件。腺苷A2a受体拮抗剂直接靶向免疫细胞表面的腺苷A2a受体,抑制该受体的激活,进而抑制免疫细胞内cAMP的产生,消除由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制,达到肿瘤治疗的效果。因此,腺苷A2a受体抑制剂作为肿瘤治疗药物在医药行业具有良好的应用前景。"

"本发明提供氨基吡啶类化合物,其对腺苷A2a受体具有良好的拮抗作用对腺苷A1受体具有弱的拮抗作用,因而具有良好的抗肿瘤活性。本发明的化合物还具有多种优异性质,例如良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、良好的药物代谢动力学性质(例如优良的药物暴露量和优良的口服吸收效果)、良好的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用,较宽的治疗窗)。特别是,一些本发明的化合物具有外周选择性,不会穿过血脑屏障而入脑,因而在发挥抗外周肿瘤效力时具有低的或没有中枢神经系统毒副作用。"

“结果表明,本发明的化合物对腺苷A2a受体具有良好的亲和力,对腺苷A1受体的亲和力较弱,而且对腺苷A2a受体具有很好的选择性,例如本发明化合物6、7、12、13和22含有酰胺基团,和对照化合物1相比,本发明化合物对腺苷A2a受体的活性以及选择性有明显优势。”

“本发明的化合物6和化合物19-21通过PO给药在大鼠血浆中具有优良的药物暴露量,血浆AUC last与脑AUC last的比值均大于70。本发明的化合物透过血脑屏障的能力较弱,特别是化合物20在脑组织中仅有极少暴露量,而对照化合物2透过血脑屏障的能力明显更强。经计算,与静脉给药相比,大鼠口服化合物6的生物利用度为73.9%,化合物19的生物利用度为95.2%,化合物21的生物利用度为68.5%,而对照化合物2的生物利用度仅为46.5%,表明本发明的化合物(例如化合物6、19和21)在大鼠体内具有优良的口服吸收效果。”

专利发明人:刘金明 LIU, Jinming/何婷 HE, Ting/蔡家强 CAI, Jiaqiang/董振文 DONG, Zhenwen/田强 TIAN, Qiang/宋宏梅 SONG, Hongmei/薛彤彤 XUE, Tongtong/王利春 WANG, Lichun/王晶翼 WANG, Jingyi;
专利代理机构:北京永新同创知识产权代理有限公司 NTD UNIVATION INTELLECTUAL PROPERTY AGENCY LTD.

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