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 近些年抗肿瘤新药研发中有时会在传统首次人体试验之后（或当中）融合扩展队列研究，该研究具有快速招募和获得信息不断变化等特点，为提示研发者此类研究设计和实施过程中的风险和挑战以及风险管理等问题，药审中心组织制定了《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。        特此通告。 国家药监局药审中心 2021年12月22日   抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）  一、引言  抗肿瘤药是全球创新药研发的热点。为满足肿瘤患者的临床用药迫切需求，适当加快抗肿瘤药临床试验进程，近年来抗肿瘤药的临床试验设计类型和方法在不断创新。  传统的首次人体（First in Human, FIH）试验的主要目的是对药物的安全耐受性和药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特征等进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持。近些年，抗肿瘤药研发中有时会在传统 FIH 试验之后（或当中）融合扩展队列（Expansion Cohorts）研究，即“FIH 扩展队列研究”，对药物的抗肿瘤活性、安全性、PK 和患者群体等不同方面进行早期探索，旨在无缝衔接临床试验进程，以加快抗肿瘤创新药研发。  FIH 扩展队列研究具有快速招募和获得信息不断变化等特点，使得较多受试者可能暴露于疗效未知和/或毒性特征尚未明确的药物下，且基于研究计划和研发目的的不同，这类研究可能入组几百例或更多的受试者。为了降低此类研究的风险和充分保护受试者，应制定详细的风险管理计划并严格执行，快速评估新收集的数据，向研究者、伦理委员会（Ethics Committee, EC）和监管机构等及时报告，必要时及时进行研究方案修订。  本指导原则旨在指出抗肿瘤药 FIH扩展队列研究需考虑进行风险管理，同时为此类研究的设计和实施提供总体建议等。  本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着科学技术的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice, GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ Internat

 临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究是创新药早期临床研究的重要内容，为支持药物临床安全有效剂量探索、确定给药方案等提供重要依据。原国家食品药品监督管理局于2005年发布的《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》涉及相关内容，但距今已有16年，为满足当前创新药研发的需要，药审中心组织制定了《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。上述2005年版指导原则如有与本指导原则不一致之处，以本指导原则为准。        特此通告。 国家药监局药审中心 2021年12月22日  化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则 一、前言  药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究旨在阐明药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化及其规律。创新药临床 PK 研究有助于全面认识人体对药物的处置过程，是推进创新药临床研究和制定临床合理用药方案的重要依据。  本指导原则旨在对化学药创新药临床研发起始阶段的以经典 PK 方法开展的单次和多次给药剂量递增 PK 研究给出建议。  本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识。随着科学技术的发展，本指导原则中的相关内容将不断更新与完善。在应用本指导原则时，还应同时参考其他已发布的相关技术指导原则。  二、总体考虑  单次给药剂量递增和多次给药剂量递增 PK 研究以及药物代谢产物 PK 研究是创新药临床起始研究的主要内容之一，可为后续临床研究的剂量和给药方式的确定等提供重要依据。一般认为，PK 研究应在较宽剂量范围内进行，以充分了解剂量-暴露-效应关系。  （一）单次给药剂量递增药代动力学研究  单次给药剂量递增 PK 研究的目的包括了解药物和/或代谢产物在人体内的 PK 特征、获得药物在人体内单次给药的PK 参数、探索剂量-暴露比例关系等。  单次给药剂量递增 PK 研究设计应考虑所有可用的非临床信息、临床研究数据以及类似作用机制药物的相关信息。单次给药剂量递增 PK 研究通常嵌套在耐受性研究中开展，鼓励在耐受性研究的每个剂量组中开展 PK 研究。  应谨慎进行研究方案设计，保障受试者安全。通常应根据预期与

 临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究是创新药早期临床研究的重要内容，为支持药物临床安全有效剂量探索、确定给药方案等提供重要依据。原国家食品药品监督管理局于2005年发布的《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》涉及相关内容，但距今已有16年，为满足当前创新药研发的需要，药审中心组织制定了《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。上述2005年版指导原则如有与本指导原则不一致之处，以本指导原则为准。        特此通告。 国家药监局药审中心 2021年12月22日  创新药临床药理学研究技术指导原则 一、前言  临床药理学研究作为创新药上市前临床研究不可缺失的研究内容，可在创新药整体研发策略和各关键时间点，结合临床研究整体进度进行科学合理地研究设计和考虑。临床药理学研究结果是支持探索性和确证性临床研究设计和上市申请的重要科学依据，同时也是创新药上市申请申报资料中常规包含的内容，研究结果用于支持说明书撰写。  本指导原则旨在为创新药研发过程中临床药理学研究的研究内容、研究时机、总体设计等关键问题提出建议。这些建议均需基于“具体药物具体问题具体分析”的原则综合评估。  本指导原则所述创新药包含化学药创新药和生物制品创新药（其中细胞治疗产品、基因治疗产品等可视情况参考）。 各项创新药临床药理学研究的具体设计和数据分析等可参考相关指导原则，比如《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》、《治疗性蛋白药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》、《药物相互作用研究技术指导原则》、《肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则》、《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》、《模型引导的药物研发技术指导原则》、《群体药代动力学研究技术指导原则》等。  本指导原则主要围绕创新药上市前临床药理学研究相关问题进行阐述。创新药获批上市后，根据不同的研究目的或监管要求等需开展进一步的临床药理学研究时，其研究理念、研究设计和技术方法等，可参考本指导原则。  二、创新药临床药理学研究的目的和作用  科学合理的临床药理学（包括

目录 一、背景...........................................................................  二、晚期肝细胞癌常用终点指标..................................  三、探索性试验设计及终点考虑.................................. 四、关键注册试验设计及终点考虑............................ 五、结语.........................................................................  一、背景  肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第六大常见癌症，为癌症相关死亡原因的第四位。中国HCC病例占全球病例的 55%，为我国致死率第三位的高发肿瘤，由于 HCC 发病隐匿[1]，高达 80%的患者在首次诊断时已属不可切除或发生转移的晚期阶段，总体上晚期HCC患者疾病进展迅速、预后较差，5 年生存率仅12.1%[2]，我国晚期HCC的中位生存时间不到 1 年[3,4,5,6]，改善生存状态一直是晚期HCC 重要的治疗目标，因此，在治疗晚期HCC新药研发中，总生存期（overall survival, OS）一直是最常用的主要研究终点，为临床获益的金标准。  伴随新药研发进展，部分新药在早期研发阶段显示出了突破性的疗效，晚期 HCC 患者的OS 不断延长，对晚期HCC的临床试验设计和终点选择带来了挑战。研究者和申办方都希望通过合理的替代指标和创新的试验设计来支持新药注册，包括替代终点、中间临床终点和采用其他创新终点的试验设计。  现有的指导原则内容尚不能涵盖和专门针对晚期HCC的临床试验终点的选择与考虑，本文旨在阐述当前晚期肝细胞癌临床试验终点的一般性设计与审评考虑，期望为抗肿瘤药物研发人员在晚期 HCC 临床试验设计和终点选择方面提供参考，提高研发效率，使患者早日获益。 本指导原则适用于支持晚期HCC 适应症注册的临床试验设计及其终点选择。本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（international conferencefor harmo