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三生国健公开抗EGFR/PD-1及抗HER2/PD-1双特异性抗体专利

抗EGFR/PD-1双特异性抗体》(WO2020103630)属于肿瘤治疗和生物技术领域,涉及一种抗EGFR和PD-1的双特异性抗体分子制备方法和用途。

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是表皮生长因子(EGF)的受体,属于ErbB受体家族。EGFR是一种分子量为170KDa的跨膜糖蛋白,属于受体型酪氨酸激酶,在相关配体如EGF和转化生长因子-α(transforming growth factorα,TGFα)的作用下,EGFR由单体转化为二聚体而被激活,从而进一步活化下游信号传导通路,调控细胞的增殖。大量研究表明,在大多数肿瘤如胶质细胞癌、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中存在EGFR的高表达或者异常表达。EGFR功能的异常与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移以及细胞凋亡的抑制有关。其功能的异常主要表现为两个方面:一是在肿瘤组织中的过度异常表达,二是EGFR突变体在肿瘤细胞中的持续性激活(不需要配体刺激或形成自循环刺激通路)。在结肠癌病人组织中,EGFR的表达率约为25-77%。相关临床数据表明,EGFR表达量的多少与肿瘤的恶性程度以及肿瘤患者的预后密切相关。
Erbitux(Cetuximab,IMC-C225)是针对EGFR的人鼠嵌合单克隆抗体,特异性地与EGFR结合,竞争性阻断EFGR与其配体结合,从而抑制EGFR信号传导。Erbitux于2004年2月被批准上市,用于与伊立替康联合治疗EGFR阳性、伊立替康化疗无效的转移性结直肠癌和联合放疗用于治疗局部区域性早期头颈部鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck,SCCHN)。由三生国健自主研发的EGFR单克隆抗体是按照Erbitux的氨基酸序列、用CHO细胞表达系统进行表达、并用自主研发的细胞培养生产工艺得到的人鼠嵌合单克隆抗体。体内外生物学活性以及抗肿瘤活性研究显示,三生国健药业自主研发的EGFR单克隆抗体与阳性对照药Erbitux具有极其相似的生物学活性,且其生物学活性在某些方面略优于阳性对照药Erbitux。
人程序性细胞死亡受体-1(PD-1)是由288个氨基酸组成的I型膜蛋白,胞外段为负责结合配体的Ig可变型(V-型)结构域,胞内段为负责结合信号转导分子的胞质尾区。PD-1胞质…