近日， 藤济医药（Nucmito Pharma）提交了其RXRα抑制剂NM6603治疗晚期实体瘤的临床试验申请，此前藤济医药已向美国FDA提交，并在今年6月份获得了临床试验批准。
根据厦门大学介绍内容如下：
“张晓坤教授是核激素受体RXR同源二聚体及异源二聚体作用机制的发现者，根据其发现的新型分子作用机制，张晓坤教授及其团队在1999年成功开发了世界上第一个针对核受体RXR靶点的抗癌专利药Targretin。根据张晓坤博士参予的发明专利由美国Ligand 制药公司开发的抗癌新药Targretin /Bexarotene 已由FDA批准广泛应用于癌症病人的治疗。”
根据藤济医药在2020年提交的专利申请可见以下结构：
NM6603 是藤济医药自主研发的First-in-class小分子化合物新药，通过靶向特殊形式的核受体RXRα变异体，用于治疗乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）、肺癌、和结直肠癌等晚期实体肿瘤，为国际首创。RXRα变异体是肿瘤细胞的特异性标志物，也是肿瘤易损性的一个表征，在肿瘤代谢重编程和肿瘤炎症微环境形成中起关键作用，是药物干预和治疗应用的一个新型靶点。NM6603通过一种独特的机制结合并靶向RXRα变异体，抑制肿瘤代谢重编程，从而在多个癌种中发挥高效低毒的抗癌活性，并可提高多种化疗药物对肿瘤的敏感性，有望帮助满足众多临床需求，有巨大的开发潜力。
"NM6603临床试验获批是藤济医药创新药物研发过程中的一个重要里程碑，我们也正在向中国药监局申请NM6603在中国的临床试验许可证，布局NM66603的国际多中心临床试验，尽快把好药带给肿瘤患者。我们相信NM6603将成为我们团队开发创新靶向药物的又一个成功案例，给肿瘤患者创造更好的新药，提供更有效的治疗。 —— 藤济医药首席运营官 苏迎博士"
2014年张晓坤课题组陈凡博士学位论文发表了以下内容：
“
目前以 RXRα 为靶点的小分子化合物开发，主要针对其经典的配体结合区 （LBP）。而本课题以虚拟筛选数据为基础，得到并鉴定了一个全新的 RXRα 抑 制剂，其独特地结合于 RXRα 外表面共调节因子结合位点。
本课题初始阶段共选取了 20 万个商业化小分子作为筛选集，通过虚拟筛选手段，以小分子结合 RXRα 表面共调节子结合位点的潜力大小为指标，筛选得到化合物共 15 个。并进而采用报告基因手段评价这些化合物同 RXRα 的结合情况。结果显示：这些的化合物中，代号 XZ8513 的化合物具有最强的抑制活性。以此为基础，XZ8513 的 9 个类似物被作为新的筛选集，进行第二轮筛选。筛选结果表明：在新的 9 个化合物中，XZ8533 具有与 XZ8513 相似的抑制活性，同时针对 RXRα 的特异性也远高于 XZ8513。
XZ8533 无法同 9-cis-RA竞争 RXRα-LBP，但可以同辅助激活因子竞争共调节子结合位点，并在 SPR 实验中表现出同 RXRα-LBD 高度地亲和力（KD = 4.88 x 10-7 M）。说明其结合位点可能位于 LBP 以外，共调节子结合位点以内。在体内实验阶段，通过对 RXRα及 XZ8533 的结构分析，大量 RXRα 突变体被构建并用于验证 XZ8533 的表面结合能力。本阶段实验结果表明：位于共调节因子结合区 Val298 位点的突变对XZ8533 的活性产生了巨大影响，而 LBP 区的突变则基本不影响其活性。这一结果进一步阐明了 XZ8533 结合于 RXRα 表面的可能性。
”
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