近日，海正药业公开《7-取代吲唑类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途》专利，优先权为2018年9月6日提交到中国专利局的中国专利申请201811037410.8，涉及一种新的7-取代吲唑类衍生物，其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为IRAK4抑制剂的用途，由拜耳BAY-1834845结构改造而来。
早在此前浙江省人社厅在2018年公示的博士后科研项目择优资助人选中列入了海正周梦光，开展项目为IRAK4抑制剂的研究（zj20180088），其择优资助标准：资助3万元/人。
白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK-4)是细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。激酶家族的其他成员还包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-M。IRAK-M仅在单核细胞和巨噬细胞中表达，IRAK-1、IRAK-2和IRAK4的表达普遍存在。IRAK4主要由N端保守的死亡结构区域(DD)、铰链区、C端的中央激酶结构域(KD)组成。DD区是IRAK4与接头蛋白髓样分化因子初次应答基因88(MyD88)相结合的区域。KD区由12个亚区域构成，具有典型的丝氨酸-苏氨酸激酶结构域特征。IRAK4的主要功能是通过KD区域将其底物磷酸化，进而激活下游信号分子。IRAK4是白细胞介素-1受体(IL-1R)/Toll样受体(TLR)介导的炎症信号转导通路中游的关键因子，在免疫系统中起关键作用。当白细胞介素-1受体(IL-1R)或者Toll样受体(TLR)与配体结合后，IRAK4能够介导信号传导，激活下游炎症因子的表达。TLR可以接受来自机体与微生物作用或者内源性物质刺激产生的配体信号，以及这些刺激引发的第一波炎症信号和先天免疫反应信号。TLR在许多疾病中，包括感染和自身炎症性疾病以及人类的许多其他疾病，起着非常重要的作用。像癌症坏死因子-α(TNF-α)和其他主要的细胞因子一样，白细胞介素-1(IL-1)是炎症介导通路中的关键因子，能够传播和放大信号。由于TLR、IL-1R和其他细胞因子受体介导的信号通路有着相互交 联的作用，所以TLR和IL-1R炎症通路中游的关键信号因子—IRAK4，在全身炎症反应中作用重大，能够作为治疗各种炎症相关性疾病的一个有效潜在靶点。
尽管文献报道了多种IRAK4抑制剂，然而目前还没有针对该靶点的药物上市，而进入临床阶段的只有Pfizer Inc的PF-06650833、Bayer AG的BAY-1834845和Aurigene的CA-4948。在Pfizer报道的一期临床结果中PF-06650833采用了缓释剂型，这不仅限制了其应用，也增加了药物开发成本。Bayer AG的BAY-1834845和Aurigene的CA-4948尚未有临床结果报道。
已经公开的一系列IRAK4抑制剂的专利，如WO2015104662、WO2016083433、WO201709798等详细描述了6-取代的吲唑类衍生物，然而，现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或适用性等方面仍不能令人满意，仍有必要继续研究和开发新的白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂，以满足人们日益增长的医疗和健康需求。
本发明用作合成本发明的化合物的原料无特殊说明均来源于市售或已知文献的合成路线。其市售厂家来自于上海毕得医药科技有限公司、上海韶远试剂有限公司、上海凌凯医药科技有限公司、南京药石科技股份有限公司、上海浩鸿生物医药科技有限公司；中间体1b参考专利WO2017186700合成得到。
化合物对IRAK4激酶抑制活性的IC 50值
早在此前浙江省人社厅在2018年公示的博士后科研项目择优资助人选中列入了海正周梦光，开展项目为IRAK4抑制剂的研究（zj20180088），其择优资助标准：资助3万元/人。
白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK-4)是细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。激酶家族的其他成员还包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-M。IRAK-M仅在单核细胞和巨噬细胞中表达，IRAK-1、IRAK-2和IRAK4的表达普遍存在。IRAK4主要由N端保守的死亡结构区域(DD)、铰链区、C端的中央激酶结构域(KD)组成。DD区是IRAK4与接头蛋白髓样分化因子初次应答基因88(MyD88)相结合的区域。KD区由12个亚区域构成，具有典型的丝氨酸-苏氨酸激酶结构域特征。IRAK4的主要功能是通过KD区域将其底物磷酸化，进而激活下游信号分子。IRAK4是白细胞介素-1受体(IL-1R)/Toll样受体(TLR)介导的炎症信号转导通路中游的关键因子，在免疫系统中起关键作用。当白细胞介素-1受体(IL-1R)或者Toll样受体(TLR)与配体结合后，IRAK4能够介导信号传导，激活下游炎症因子的表达。TLR可以接受来自机体与微生物作用或者内源性物质刺激产生的配体信号，以及这些刺激引发的第一波炎症信号和先天免疫反应信号。TLR在许多疾病中，包括感染和自身炎症性疾病以及人类的许多其他疾病，起着非常重要的作用。像癌症坏死因子-α(TNF-α)和其他主要的细胞因子一样，白细胞介素-1(IL-1)是炎症介导通路中的关键因子，能够传播和放大信号。由于TLR、IL-1R和其他细胞因子受体介导的信号通路有着相互交 联的作用，所以TLR和IL-1R炎症通路中游的关键信号因子—IRAK4，在全身炎症反应中作用重大，能够作为治疗各种炎症相关性疾病的一个有效潜在靶点。
尽管文献报道了多种IRAK4抑制剂，然而目前还没有针对该靶点的药物上市，而进入临床阶段的只有Pfizer Inc的PF-06650833、Bayer AG的BAY-1834845和Aurigene的CA-4948。在Pfizer报道的一期临床结果中PF-06650833采用了缓释剂型，这不仅限制了其应用，也增加了药物开发成本。Bayer AG的BAY-1834845和Aurigene的CA-4948尚未有临床结果报道。
已经公开的一系列IRAK4抑制剂的专利，如WO2015104662、WO2016083433、WO201709798等详细描述了6-取代的吲唑类衍生物，然而，现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或适用性等方面仍不能令人满意，仍有必要继续研究和开发新的白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂，以满足人们日益增长的医疗和健康需求。
本发明用作合成本发明的化合物的原料无特殊说明均来源于市售或已知文献的合成路线。其市售厂家来自于上海毕得医药科技有限公司、上海韶远试剂有限公司、上海凌凯医药科技有限公司、南京药石科技股份有限公司、上海浩鸿生物医药科技有限公司；中间体1b参考专利WO2017186700合成得到。
化合物对IRAK4激酶抑制活性的IC 50值
| 化合物 | IC 50(nM) |
| 4 | 2.4nM |
| 5 | 8.3nM |
| 10 | 5.7nM |
| 对照化合物BAY-1834845 | 8.6nM |
从表1可以看出，本发明化合物对IRAK4酶具有良好的抑制作用。化合物4的IRAK4酶抑制活性IC 50为2.4nM，与对照化合物BAY-1834845(WO2016083433实施例11)相比，显示出了更优异的IRAK4酶抑制活性，而化合物5和10具有与对照化合物BAY-1834845相当的IRAK4酶抑制活性。
溶解度测试
| 化合物 | 溶解度(uM) |
| 5 | 692uM |
| 10 | 74.7uM |
| 对照化合物BAY-1834845 | 6.7uM |
从表2可以看出，本发明的优选化合物5和10在磷酸缓冲盐溶液(PBS，PH7.4)中的溶解度分别为692uM和74.7uM，与对照化合物BAY-1834845(WO2016083433实施例11)6.7uM的溶解度相比，具有更优异的溶解度，这对于后续口服剂型的开发具有更大的便利性和优势。
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