本发明属于生物制药技术领域，更具体的说，涉及一种长效HM-3融合蛋白分子及其应用。
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，如果不加以及时有效的控制，自身免疫性疾病的后果十分严重，最终甚至危害生命。常见的自身免疫疾病有：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、甲状腺机能亢进、青少年糖尿病、原发性血小板紫癜、自身免疫性溶血性贫血、溃疡性结肠炎以及许多种皮肤病、自身免疫性肝病，等等。
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故本病又称为类风湿病。
以类风湿关节炎为代表的炎性自身免疫性疾病，发病率和致残率高，我国患者逾千万人，是影响人类健康和生存质量的重大疾病。TNFα抑制剂是目前类风湿性关节炎治疗的主流生物制剂；2013年humira，enbrel，remicade等三款TNFα抑制剂的总销售额为281.08亿美元，占据全球类风湿市场总销售额的84.58％。然而，TNF抑制剂需与甲氨蝶呤联合使用才能更好地发挥疗效，而部分类风湿性关节炎患者对甲氨蝶呤不能耐受，导致此类患者不能使用联合治疗方案。此外，临床统计表明，采用TNFα抑制剂联合治疗方案后仍有约30％—40％的患者对该治疗方案无应答，未能达到主要治疗指标(症状缓解20％)。因此目前各大主流制药公司在研风湿关节炎治疗生物药物热门靶点除TNFα抑制剂外，还在积极进行JAK抑制剂，白细胞介素抑制剂、炎细胞浸润抑制剂亲环素以及整合素阻断剂的研究，这些药物可与TNFα抑制剂互为补充，为不同类型的类风湿性关节炎患者提供多种用药选择。
所谓新生血管，就是从一般血管新伸出的螺旋状毛细血管。人体在怀孕等一定条件下，可以出现新的血管，除此之外如果出现新生血管时，即会引发特定的疾病，这些疾病总称为“血管新生疾病”，如癌症、湿性黄斑变性等等。湿性黄斑变性又被称为新生血管性的黄斑变性，主要临床特征为形成了脉络膜新生血管。
骨关节炎为一种退行性病变，系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生，又称骨关节病、退行性关节炎、老年性关节炎、肥大性关节炎等。临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。
HM-3是含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列(RGD序列)的18个氨基酸残基的多肽，其氨基酸序列如下：
Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp。
HM-3为已知结构，在CN1314705C中已经公开，其对整合素αvβ3具有高度亲和性，通过阻断整合素αvβ3信号通路、抑制VEGF和TNFα的表达，从而抑制内皮细胞迁移和新生血管的生成，进而抑制RA滑膜增生。小鼠体内急性、亚急性、慢性炎症试验表明：HM-3可同时抑制血管新生和炎症反应、调节胶原型关节炎DBA/1小鼠滑膜组织VEGF和TNFα含量，有效的缓解RA症状，其治疗效果优于甲氨蝶呤。
虽然HM-3分子具有药效明确、安全性好的优势，该小肽的体内半衰期仅为27.66±7.37min，如该产品应用于临床，则需每日给药1次至2次，极大地限制了临床应用。在本领域中，对分子结构进行修饰或改造是解决半衰期较短、需连续给药问题的常用方法，其中以化学修饰应用最为广泛。
中国专利申请CN102417540A中公开了一种聚乙二醇修饰的HM-3：mPEG-SC-HM-3，其半衰期远远高于HM-3。
然而，PEG修饰技术本身存在种种问题。PEG修饰是通过覆盖蛋白降低免疫原性和提高半衰期的，这就造成PEG修饰并不适用于所有蛋白，有些蛋白由于修饰位点不暴露无法正常修饰；有些蛋白活性位点被覆盖造成活性下降；有些蛋白修饰后构象变化导致活性降低或者容易聚集。PEG修饰产物必须通过降解PEG 分子，逐步暴露药物蛋白，但低分子量的PEG有肾脏毒性，高分子量的PEG体内降解机理不清楚，这给PEG修饰药物带来明显的用药风险。另外，由于PEG修饰涉及复杂的蛋白处理过程，且PEG分子长度存在差异，造成PEG修饰产物的分子量不均一，增加生产成本的同时，降低了成品的均一性，给产业化带来难题。
为克服HM-3蛋白体内半衰期短、多肽合成成本高，不太适合工业化生产等问题，本发明提供一种HM-3-Fc融合蛋白及其应用。
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，如果不加以及时有效的控制，自身免疫性疾病的后果十分严重，最终甚至危害生命。常见的自身免疫疾病有：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、甲状腺机能亢进、青少年糖尿病、原发性血小板紫癜、自身免疫性溶血性贫血、溃疡性结肠炎以及许多种皮肤病、自身免疫性肝病，等等。
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故本病又称为类风湿病。
以类风湿关节炎为代表的炎性自身免疫性疾病，发病率和致残率高，我国患者逾千万人，是影响人类健康和生存质量的重大疾病。TNFα抑制剂是目前类风湿性关节炎治疗的主流生物制剂；2013年humira，enbrel，remicade等三款TNFα抑制剂的总销售额为281.08亿美元，占据全球类风湿市场总销售额的84.58％。然而，TNF抑制剂需与甲氨蝶呤联合使用才能更好地发挥疗效，而部分类风湿性关节炎患者对甲氨蝶呤不能耐受，导致此类患者不能使用联合治疗方案。此外，临床统计表明，采用TNFα抑制剂联合治疗方案后仍有约30％—40％的患者对该治疗方案无应答，未能达到主要治疗指标(症状缓解20％)。因此目前各大主流制药公司在研风湿关节炎治疗生物药物热门靶点除TNFα抑制剂外，还在积极进行JAK抑制剂，白细胞介素抑制剂、炎细胞浸润抑制剂亲环素以及整合素阻断剂的研究，这些药物可与TNFα抑制剂互为补充，为不同类型的类风湿性关节炎患者提供多种用药选择。
所谓新生血管，就是从一般血管新伸出的螺旋状毛细血管。人体在怀孕等一定条件下，可以出现新的血管，除此之外如果出现新生血管时，即会引发特定的疾病，这些疾病总称为“血管新生疾病”，如癌症、湿性黄斑变性等等。湿性黄斑变性又被称为新生血管性的黄斑变性，主要临床特征为形成了脉络膜新生血管。
骨关节炎为一种退行性病变，系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生，又称骨关节病、退行性关节炎、老年性关节炎、肥大性关节炎等。临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。
HM-3是含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列(RGD序列)的18个氨基酸残基的多肽，其氨基酸序列如下：
Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp。
HM-3为已知结构，在CN1314705C中已经公开，其对整合素αvβ3具有高度亲和性，通过阻断整合素αvβ3信号通路、抑制VEGF和TNFα的表达，从而抑制内皮细胞迁移和新生血管的生成，进而抑制RA滑膜增生。小鼠体内急性、亚急性、慢性炎症试验表明：HM-3可同时抑制血管新生和炎症反应、调节胶原型关节炎DBA/1小鼠滑膜组织VEGF和TNFα含量，有效的缓解RA症状，其治疗效果优于甲氨蝶呤。
虽然HM-3分子具有药效明确、安全性好的优势，该小肽的体内半衰期仅为27.66±7.37min，如该产品应用于临床，则需每日给药1次至2次，极大地限制了临床应用。在本领域中，对分子结构进行修饰或改造是解决半衰期较短、需连续给药问题的常用方法，其中以化学修饰应用最为广泛。
中国专利申请CN102417540A中公开了一种聚乙二醇修饰的HM-3：mPEG-SC-HM-3，其半衰期远远高于HM-3。
然而，PEG修饰技术本身存在种种问题。PEG修饰是通过覆盖蛋白降低免疫原性和提高半衰期的，这就造成PEG修饰并不适用于所有蛋白，有些蛋白由于修饰位点不暴露无法正常修饰；有些蛋白活性位点被覆盖造成活性下降；有些蛋白修饰后构象变化导致活性降低或者容易聚集。PEG修饰产物必须通过降解PEG 分子，逐步暴露药物蛋白，但低分子量的PEG有肾脏毒性，高分子量的PEG体内降解机理不清楚，这给PEG修饰药物带来明显的用药风险。另外，由于PEG修饰涉及复杂的蛋白处理过程，且PEG分子长度存在差异，造成PEG修饰产物的分子量不均一，增加生产成本的同时，降低了成品的均一性，给产业化带来难题。
为克服HM-3蛋白体内半衰期短、多肽合成成本高，不太适合工业化生产等问题，本发明提供一种HM-3-Fc融合蛋白及其应用。
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