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继TLR7激动剂后,恒瑞医药再公开TLR8激动剂专利——《吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》

该专利(CN201810717585.5)申请于2018年7月3日,是恒瑞医药继TLR7激动剂之后又一款Toll样受体激动剂,该系列吡啶并嘧啶类化合物,其对TLR8具有较好的激活作用,而对TLR7没有激活作用,因此可以被开发为TLR8选择性激动剂,而用于治疗和/或预防与TLR8活性相关的各种疾病。

Toll样受体(toll-like receptors;TLRs)是参与先天免疫的一类重要受体。TLRs是单体跨膜的非催化性受体,通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达,可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障,就会被TLRs识别,继而激活免疫细胞应答(Mahla,R S.等人,Front Immunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力,某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。

在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。TLR8是TLRs亚组(TLRs 3、7、8和9)的成员,局限于专门识别非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR8在人身上主要通过单核细胞、NK细胞和髓样树突细胞(mDC)表达。TLR8激动剂可以导致各种不同的促炎细胞因子的释放,如IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ。

TLR8在机体的固有免疫和获得性免疫都起着重要的作用。TLR8激动剂作为免疫调节剂,可以用于各种不同的与免疫相关的疾病的治疗,如卵巢癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。

由于TLR8和TLR7高度同源,因此TLR8激动剂在大多数情况下也是TLR7激动剂。因此TLR8和TLR7的双重激动剂在很多专利里都有报道,如WO2009111337、WO2011017611、WO2011068233、WO2011139348、WO2012066336、WO2013033345和WO2017046112。TLR8选择性的激动剂报道的比较少,主要有VentiRX公司的VTX-2337(WO2007024612…