跳至主要内容

博文

目前显示的是标签为“MK2抑制剂”的博文

Aclaris用于治疗自身免疫疾病的MK2抑制剂专利《吡啶酮-吡啶基化合物及其用途》

 2013年,Aclaris(阿克拉里斯医疗)率先在美国申请吡啶酮-吡啶基化合物专利,2014年该专利进入中国,2018年专利公开,2021年初尚处于实质审查阶段。 在比较抑制剂在阻断p38/MK2相对于p38/PRAK诱导HSP-27衍生的肽底物的磷酸化的效能的酶测定中评价了化合物的新的MK2底物选择性抑制机制,使用p38α/MK2和p38α/PRAK级联测定形式评价了化合物对激活的磷酸化p38α的抑制能力。 “ 本公开内容提供了用于治疗p38激酶介导的疾病(例如淋巴瘤和自身炎症性疾病,包括类风湿性关节炎)的甲基/氟‑吡啶基‑甲氧基取代的吡啶酮‑吡啶基化合物和氟‑嘧啶基‑甲氧基取代的吡啶酮‑吡啶基化合物,其具有式(I)的结构:,其中R1、R2、R3、R4、R5和X如详细描述中所定义;包含至少一种所述化合物的药物组合物;以及使用所述化合物用于治疗p38激酶介导的疾病的方法。 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是使用磷酸化级联反应传递和传送外部刺激以产生对环境协调的细胞反应的保守的酶家族。MAPK是调节诸如基因表达、有丝分裂、分化及细胞存活/细胞凋亡的细胞活性的脯氨酸引导的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶。迄今为止,已鉴定了四种不同类别的哺乳动物MAPK:细胞外信号传导激酶(ERK1和ERK2)、c-jun N末端激酶-1(JNK1-3)、p38MAPK(p38α、p38β、p38γ及p38δ)及ERK5。通过协同的双特异性MAPKK对TXY激活基序中Thr和Tyr残基的双磷酸化作用激活MAPK,其中在ERK、JNK和p38MAPK中,X分别为Glu、Pro和Gly。MAPK彼此60-70%相同,但它们的激活环序列和大小方面存在差异。激活环邻近酶活性位点,且激活环的磷酸化使得酶重新定位活性位点残基至底物结合和催化的最佳方向。MAPK的下游底物包括丝裂原活化蛋白激酶激活的蛋白(MAPKAP)激酶和转录因子,其磷酸化直接或间接地调节几个点的基因表达,包括转录、核输出及mRNA的稳定性和翻译。MAPK激活的细胞影响包括炎症、细胞凋亡、分化及增殖。 不同的基因编码人体内的四种p38MAPK激酶:p38α、p38β、p38γ及p38δ。在4个亚型间观察到了显著的氨基酸序列同源性,所述亚型具有60%-75%的整体序列同一性,在激酶结构域内具有>90%的同一性。观察到了组织选择性表达