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贝达药业公开SHP2及MEK抑制剂专利

近日,贝达药业公开MEKSHP2抑制剂专利——《MEK抑制剂及其在医药上的应用》(2019.1.29)及《SHP2抑制剂及其应用》(2019.1.31)。《MEK抑制剂及其在医药上的应用》分别涉及一种新型MEK抑制剂(如式I所示)及其药用盐,其可用于治疗MEK介导的疾病,本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。由于MEK处于MAPK/ERK信号通路的中间位置,具有较为关键的调控作用。MEK抑制剂已成为当前肿瘤药物研发热点之一,已有新药上市,如Trametinib,商品名Mekinist。 本发明提供一种新型结构的MEK抑制剂,具有良好的抗肿瘤活性。本发明所述MEK抑制剂应该理解为可以抑制MEK1和/或MEK2。
SHP2抑制剂及其应用》提供一种作为含Src同源区2蛋白质酪氨酸磷酸酶2(SHP2)抑制剂应用的化合物(如式Ⅰ所示),及其药物组合物、制备方法,以及其在治疗SHP2介导的疾病中的用途。所述化合物通过参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程而发挥作用。目前在开发的SHP2抑制剂有多种,诺华开发的TNO155在2017年进入治疗实体瘤的I期临床试验。加科思设计开发的JAB-3068于2018年1月正式获得美国FDA新药临床实验许可。Revolution开发的RMC-4630于2018年下半年进行首次人体临床试验。目前,该靶点在国内外还未见上市品种,因此,开发出能够靶向抑制SHP2活性的小分子药物,为患者提供更加安全有效的SHP2抑制剂具有重要的研究意义。“按照WO2018172984(来自加科思专利)中的EXAMPLE 48所描述的方法,制备如下对照例1”“按照WO2019183367(来自Relay专利)中的Example 243所描述的方法,制备如下对照例2”“我们出乎意料地发现,本发明的化合物在普遍对SHP2有较好的抑制活性的同时,当满足以下两个条件之一时,即1)、通式I中吡嗪环上R 1位置为羟甲基且A 1、A 3位置均为N,例如化合物22、化合物64~69;2)、通式I中吡嗪环上R 1位置为酰胺基且A 3位置为N,例如化合物5、化合物18、化合物58或化合物59,相比其他技术方案,可显著改善hERG抑制问题,有望降低心脏毒性。