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豪森药业/翰森生物申请JAK抑制剂托法替布和SHR0302前药专利

昨日,豪森JAK抑制剂公开——《含有葡糖苷酸衍生物JAK抑制剂的前药及其制备方法和应用》,涉及一种含有葡糖苷酸衍生物JAK抑制剂的前药、其制备方法和应用。

优选前药实施例42的活性代谢物(Tofacitinib,Pfizer)在小鼠的血液暴露量小于单次灌胃给予Tofacitinib的血液暴露量;实施例42的活性代谢物(Tofacitinib)在肠道组织暴露量大于单次灌胃给予Tofacitinib的肠道组织暴露量;实施例1的活性代谢产物SHR0302(恒瑞子公司瑞石)在血液暴露量极低,而在肠道组织中具有较高的暴露量。


根据相关文献报道,实施例42在小鼠灌胃给药后,由β-D-葡萄糖苷酶酶切,释放出活性药Tofacitinib。前药实施例1和实施例42的分子量比对应的活性代谢物分子量大,如果小鼠灌胃给药相同摩尔比的前药和对应的活性代谢物,前药(实施例1和实施例42)可实现活性药物在靶器官(回、结肠)的富集,并能极大的减少对应活性代谢物(SHR0302和Tofacitinib)在血液的暴露量。



以下部分内容摘自专利原文:

Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶,介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚型,各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路,JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达,JAK-3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性,但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后,激活受体偶联的JAKs,进而使受体被磷酸化,磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合,从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化,随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化,激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录,进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。

JAK/STAT信号通路介导细胞内大多数细胞因子的信号传导,在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用。JAK/STAT信号通路功能广泛,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程,与多种炎症性疾病如类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)等密切相关;同时JAK/STAT信号通路与肿瘤性疾病如骨髓纤维化、真性红细…