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正大天晴再公示Inarigivir修饰过的乙肝治疗药物专利

本申请(WO2020103929)要求于2018年11月23日向中国国家知识产权局提交的第201811408257.5号中国专利申请的优先权和权益,涉及低聚核苷酸及前体药物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面的用途。
慢性乙型病毒性肝炎目前不可治愈只能控制,临床中已经认可的两种抗HBV药物包括α干扰素和核苷类似物,但是通常存在抗药性的快速出现和与治疗有关的剂量限制的毒性问题。另外很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性差的困扰,妨碍了其更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。
已有的低聚核苷酸药物如SB9000及其前体药SB9200,在未经治疗无肝硬化的慢性乙肝患者中兼具安全性和抗病毒效用,但是仍需要开发具有更优的抗HBV活性、安全性、前药释放活性速度及生物利用率,较高的稳定性及一定的肝靶向性的化合物。
体外抗乙肝病毒活性筛选:
实施例化合物EC 50(nM)CC 50(μM)实施例1441>100

体外抗HBV活性实验和细胞毒性实验:第一天,种HepG2.2.15细胞(4×10 4细胞/孔)到96孔板,在37℃,5%CO 2培养过夜。第二天,加入含不同浓度化合物的新鲜培养液到培养孔中。第三至十天,每天吸除培养孔中旧的培养液,加入含不同浓度化合物的新鲜培养液。第十一天,收集培养孔中的上清,用于提取上清中的HBV DNA。qPCR实验检测HepG2.2.15上清中的HBV DNA含量。收集细胞上清后,加入CellTiter-Blue试剂,孵育后酶标仪检测每孔荧光值。
抑制百分比: 抑制率%=(1-样品中的HBV DNA含量/DMSO对照组中的HBV DNA含量)×100%。
细胞活力百分比: 细胞活力%=(样品孔的荧光值-培养基对照的荧光值)/(DMSO对照组的荧光值-培养基对照的荧光值)×100%。
另外:
2019年11月份,正大天晴公示《氘代的低聚核苷酸及前体药物WO2019219070》,本申请涉及氘代的低聚核苷酸及前体药物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在预防或者治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面的用途。
氘代前原药为Spring Bank旗下免疫调节剂Inarigivir,目前处于临床II期,2019年新开三个临床,包…