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恒瑞医药公布CD96抗体、其抗原结合片段及医药用途

专利(201711107331.5)公开涉及CD96抗体以及其抗原结合片段,进一步地,本公开还涉及包含所述CD96抗体CDR区的嵌合抗体、人源化抗体,本公开还涉及包含所述CD96抗体及其抗原结合片段的药物组合物,以及其作为CD96相关疾病诊断剂和治疗药物的用途。

这里的陈述仅提供与本发明有关的背景信息,而不必然地构成现有技术。

1992年,Wang及其同事发现并且克隆了一种新的细胞膜型分子,当时将其命名为Tactile(T cell activation increased late expression)。随后,在人类白细胞分化抗原协作组会议上将该分子命名为CD96。CD96分子表达于正常T细胞、T细胞克隆以及某些转化的T细胞上。外周血T细胞表达低水平的CD96分子,活化后其表达明显上调,并在刺激后第6~9天表达达到高峰值。在同种异体抗原刺激的条件下,NK细胞上CD96的表达也发生上调。CD96属于免疫球蛋白超家族,胞膜外区包含3个免疫球蛋白样结构域,共有15个N-连接糖基化位点,还有1个高度O-连接糖基化富含丝/苏/脯氨酸残基的茎状结构域,跨膜区有24个氨基酸残基,胞质区含44个氨基酸残基,并有一个富含碱性/脯氨酸的区域。自克隆CD96分子后的十多年间,由于不清楚其配体,该分子的研究无明显进展。CD96在造血和非造血细胞系中表达十分广泛。CD96也表达于正常人CD4 +T细胞、CD8 +T细胞、单核细胞和NK细胞。在PHA刺激后,CD4 +T细胞、CD8 +T细胞和NK细胞上CD96表达明显上调,证实CD96是一种活化表达增加的分子。但PHA对单核细胞CD96的表达上调作用不十分明显,提示不同细胞上CD96分子的表达调节具有不同特点。直到2004年,Fuchs及其同事发现NK细胞可通过CD96识别PVR(CD155),促进NK细胞对表达CD155靶细胞的黏附,促进NK细胞的细胞杀伤活性并可介导靶细胞表面上CD155的内化。由于PVR(CD155)高表达于某些肿瘤细胞,这一受体系统可能在NK细胞对肿瘤的识别和杀伤中起重要作用。然而,迄今为止对CD96表达和功能的认识还十分有限。相信随着对该分子功能的不断认识,CD96必将会引起人们更多的关注。

CD96分子胞质区带有一个免疫受体酪氨酸抑制模体(ITIM),其在种属间具有很高的保守性。一般认为ITIM参与抑制信号传…