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贝达药业小分子PD-(L)1抑制剂专利公开

近日,贝达药业公开小分子PD-(L)1抑制剂专利——《IMMUNOMODULATORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF》,同样最早申请日可追溯到2019.1.31,此前本站也报道过东阳光小分子抑制剂专利情况,最早是2018.3申请。Recently, small molecules have been described to binding to PD-L1 in WO2015033299(Aurigene Discovery), WO2015033301(Aurigene Discovery), WO2015034820(Bristol-Myers Squibb), WO2018183171(Bristol-Myers Squibb), WO2018119224(Incyte), WO2018119266(Incyte, etc. Moreover, small molecule inhibitors that directly target PD-1 or PD-L1 are still not approved.Accordingly, there is still great demand for more potent, and more easily administered therapeutics against PD-1/PD-L1 protein/protein interactions. In this invention, applicant discovered potent small molecules that can have activity as inhibitors of the interaction of PD-L1 with PD-1, and thus may be useful for therapeutic administration to enhance immunity against cancer and/or infectious diseases. These small molecules are expected to be useful as pharmaceuticals with desirable stability, solubility, bi…

贝达药业公开SHP2及MEK抑制剂专利

近日,贝达药业公开MEKSHP2抑制剂专利——《MEK抑制剂及其在医药上的应用》(2019.1.29)及《SHP2抑制剂及其应用》(2019.1.31)。《MEK抑制剂及其在医药上的应用》分别涉及一种新型MEK抑制剂(如式I所示)及其药用盐,其可用于治疗MEK介导的疾病,本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。由于MEK处于MAPK/ERK信号通路的中间位置,具有较为关键的调控作用。MEK抑制剂已成为当前肿瘤药物研发热点之一,已有新药上市,如Trametinib,商品名Mekinist。 本发明提供一种新型结构的MEK抑制剂,具有良好的抗肿瘤活性。本发明所述MEK抑制剂应该理解为可以抑制MEK1和/或MEK2。
SHP2抑制剂及其应用》提供一种作为含Src同源区2蛋白质酪氨酸磷酸酶2(SHP2)抑制剂应用的化合物(如式Ⅰ所示),及其药物组合物、制备方法,以及其在治疗SHP2介导的疾病中的用途。所述化合物通过参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程而发挥作用。目前在开发的SHP2抑制剂有多种,诺华开发的TNO155在2017年进入治疗实体瘤的I期临床试验。加科思设计开发的JAB-3068于2018年1月正式获得美国FDA新药临床实验许可。Revolution开发的RMC-4630于2018年下半年进行首次人体临床试验。目前,该靶点在国内外还未见上市品种,因此,开发出能够靶向抑制SHP2活性的小分子药物,为患者提供更加安全有效的SHP2抑制剂具有重要的研究意义。“按照WO2018172984(来自加科思专利)中的EXAMPLE 48所描述的方法,制备如下对照例1”“按照WO2019183367(来自Relay专利)中的Example 243所描述的方法,制备如下对照例2”“我们出乎意料地发现,本发明的化合物在普遍对SHP2有较好的抑制活性的同时,当满足以下两个条件之一时,即1)、通式I中吡嗪环上R 1位置为羟甲基且A 1、A 3位置均为N,例如化合物22、化合物64~69;2)、通式I中吡嗪环上R 1位置为酰胺基且A 3位置为N,例如化合物5、化合物18、化合物58或化合物59,相比其他技术方案,可显著改善hERG抑制问题,有望降低心脏毒性。

贝达药业FGFR4抑制剂BPI-43487专利公开

2020年04月02日,贝达药业FGFR4抑制剂BPI-43487专利公开,该专利申请自2018年9月27日,本发明涉及一系列作为成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂的化合物及其制备方法、药物组合物。本发明还涉及上述化合物或其药物组合物在治疗FGFR4介导的疾病中的用途。

 2020年1月14日,贝达药业发布公告,近日收到国家药监局签发的《受理通知书》(受理号:CXHL2000010国、CXHL2000011国),公司申报的BPI-43487胶囊的药品临床试验申请已获得国家药监局受理,拟用于成纤维细胞生长因子19(Fibroblast Growth Factor-19,缩写为FGF19)扩增的肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,缩写为HCC)、胆管细胞癌等实体瘤的治疗,临床前研究结果显示,其抑制FGFR4的作用较强,具有确切的疗效和良好选择性,同时具有良好的体内代谢性质,安全性风险较小。此前FGFR1/2/3抑制剂BPI-17509也已经进入临床研究阶段,用于评估治疗晚期实体瘤患者的安全性和耐受性、药代动力学特征,并确定II期试验推荐剂量以及评估初步抗肿瘤疗效。

专利实施例中采用Blueprint/基石FGFR4抑制剂Fisogatinib作为对照,BPI-43487对FGFR4的抑制作用远强于对FGFR1的抑制作用,同时结果显示出对Hep3B细胞的增殖具有良好的抑制作用。 在异种移植肿瘤模型中,实施例13化合物显示出很好的抗肿瘤活性。例如,当剂量为50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg(BID×14)时,实施例13化合物对Hep3B肿瘤体积增长抑制率分别为73.02%、86.26%和90.26%,对HepB肿瘤重量增长抑制率分别为84.76%、92.27%和98.15%,显示实施例13化合物在抑制肿瘤体积和重量方面均表现出剂量依赖效应。实施例16化合物在该模型中也显示出良好的肿瘤活性,当剂量为50mg/kg(BID×14)时,其抑制肿瘤体积和重量增长的抑制率分别是78.37%和83.85%。此外,整个实验过程中,给予实施例13和实施例16化合物的动物均未出现明显的体重降低,提示两种化合物在受试剂量条件下耐受良好。



蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化反应的酶,在大多数情况下,这一磷酸化反应发生在蛋白质的丝氨酸(ser)、苏氨酸(…