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正大天晴公示氘代小分子核苷酸乙肝治疗药物专利(更新)

近日,正大天晴公示《氘代的低聚核苷酸及前体药物WO2019219070》,本申请涉及氘代的低聚核苷酸及前体药物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在预防或者治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面的用途。氘代前原药为Spring Bank旗下免疫调节剂Inarigivir,目前处于临床II期,2019年新开三个临床,包括两个联用临床。

而在2020年初,该产品两个临床已变更为终止状态,原因为产生的肝损伤副作用。(更新)

当前,慢性乙型病毒性肝炎不可治愈只能控制,目前已经认可三种抗HBV药物进行临床应用,包括α干扰素、一种遗传工程蛋白质和核苷类似物,但是通常存在抗药性的快速出现和与治疗有关的剂量限制的毒性问题。另外很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性差的困扰,妨碍了它们更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。

WO2007070598公开了一系列低聚核苷酸前体药物如SB 9200(Inarigivir),在未经治疗无肝硬化的慢性乙肝患者中兼具安全性和抗病毒效用,但是仍需要进一步开发具有较好的溶解性,胃液中稳定,肠液及血浆中前药快速释放活性结构,体内较好的生物利用率、T max及C max,且具有一定的肝靶向性的新型化合物。




大鼠体内药代动力学评价

8只雄性SD大鼠,体重200~220g,随机分为2组(每组各4只),按50mg/kg剂量分别灌胃给予对照化合物B、化合物I-1。受试动物(大鼠)给药前禁食12h,给药后4h给食物,实验前后和实验过程中均自由饮水。在血样采集之前,预先在贴有标签的EDTA-K 2抗凝管中加入30μL的2M氟化钠溶液(酯酶抑制剂),于80℃烘箱内烘干后,置于4℃冰箱存放,共需准备90个。分别于给药前(0h)及给药后0.167、0.5、1、2、3、4、6、8、10、24h于眼眶取血约0.1~0.15mL;所取全血置于加入含氟化钠的EDTA-K 2离心管中,立即轻轻颠倒混匀5~6次后,0.5h内于4℃、4000rpm离心10min。立即吸取分离的血浆30μL,并加入300μL含内标(地西泮20ng/mL)的乙腈,振荡混匀5min,于4℃、12000rpm离心10min,取上清80μL,加入80μL超纯水稀释,混匀,吸取5μL用于LC/MS/MS测定目标化合物含量,计算受试化…