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近日正大天晴公示旗下ALK/TRK/ROS1激酶抑制剂专利，本申请要求于2018年5月4日向中国国家知识产权局提交，本申请涉及作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，以及其在治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病及炎症中的用途。 蛋白激酶是细胞生长、增殖和存活的关键调控因子，作用于特定的蛋白质，并改变其活性。这些激酶在细胞的信号传导及其复杂的生命活动中起到了广泛作用。遗传和表观遗传改变蓄积在癌细胞中，导致信号转导途径的异常激活从而驱动了恶化过程。这些信号通路的药理学抑制为靶向治疗癌症提供了希望。 ALK(Anaplasticlymphoma kinase)是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的。在非小细胞肺癌(NSCLC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。ALK与白细胞酪氨酸激酶(LTK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体(IR)超家族，能与多种基因发生融合，如NPM-ALK、TPM3-ALK、TFG-ALK、ATIC-ALK、CLTC-ALK等。ALK主要在中枢和外周神经系统中表达，在神经系统的正常发育和功能中具有潜在作用。在许多癌症中已经发现了20多种不同的ALK易位配偶体。 EML4-ALK融合基因可见于多种肿瘤，例如间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和NSCLC等，它是由第2号染色体短臂插入引起。EML4基因主要维持细胞的基本形态，而ALK基因能够激活和促进细胞增殖，EML4基因的5’端与ALK基因的3’端易位融合，根据EML4基因断裂点的不同，EML4-ALK融合基因至少有10种。EML4-ALK融合基因通过下游底物分子的激活、传递，各转导途径的相互交叉、重合，形成了一个错综复杂的信号转导网络，影响细胞增殖、分化和凋亡。 目前，ALK小分子激酶抑制剂有Crizotinib、Lorlatinib等。ALK激酶抑制剂在ALK异常基因肺癌患者的治疗中取得了巨大的成功。但是，耐药性的出现限制了其长期的临床应用。耐药机制通常包括靶基因扩增、获得性耐药突变、旁路信号传导、上皮-间质转化(EMT)和转移。 原肌球蛋白相关受体酪氨酸激酶(Trks)，包括由NTRK1/2/3基因编码的TrkA/B/