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科伦博泰开启KL060332乙肝临床研究

今日, 科伦博泰 公示最新 乙型肝炎 治疗临床研究方案——《 KL060332 胶囊在健康受试者中的安全性、耐受性及药代动力学特征的Ia期临床研究》(CTR20200985): 主要目的: 评价KL060332胶囊在健康受试者中多剂量、单次、多次给药的安全性和耐受性; 次要目的: 评价KL060332胶囊在健康受试者中多剂量、单次、多次给药的药代动力学; 评价食物对KL060332胶囊药代动力学的影响; 探索性目的: 探索KL060332胶囊在空腹单次给药剂量递增研究中可能的代谢产物; 该临床计划招募96位受试者,试验中心为吉林大学第一医院I期临床试验研究室,PI为丁艳华主任。 该临床申请于2019年05月09日; 随后2019年07月26日获得临床默示许可; 2020年04月09日获得伦理审查同意; 2020年05月27日公示临床方案。 KL060332胶囊是乙肝病毒核衣壳组装调节剂,拟用于慢性乙型肝炎的治疗。非临床研究数据表明KL060332胶囊可高效、广谱抑制各基因型乙肝病毒增殖,并兼具良好的药代动力学属性和安全性,单药或与已有的治疗慢性乙型肝炎的药物联用有望提升慢性乙型肝炎临床治疗理想终点达标率。目前全球尚无同机制药物获批上市。 2020年11月更新 ———————— 科伦药业在AALSD2020公布一项研究海报——《 0824 - DISCOVERY OF KL060332, A POTENTIAL BEST-IN-CLASS HBV CAPSID INHIBITOR 》,摘取部分内容如下: Background: The assembly of core proteins into viral capsids containing viral genome is a critical step during the hepatitis B virus (HBV) life cycle. Targeting capsid assembly has been demonstrated as an effective approach for anti-HBV drug development. Heteroaryldihydropyrimidines (HAPs) are a class of capsid assembly modulators (CAMs

正大天晴公布新型抗乙肝用核衣壳抑制剂专利及部分实施例结构

本申请主张如下2个优先权:首个中国申请日2017年11月16日;第二个中国申请日2018年04月16日。 据WHO统计,目前全世界约有2.4亿人感染HBV(乙型肝炎病毒),每年直接或间接地导致约68万人死亡。中国是乙肝大国,感染人口七千多万。长期感染HBV可导致肝衰竭、肝硬化和肝癌等恶性疾病。(World Health Organization,Hepatitis B:World Health Organization Fact Sheet(2016).) 目前被许可用于治疗慢性乙肝的常规药物只有核苷(酸)类化合物和干扰素两类。核苷(酸)类药物,如拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦(酯)等,可以抑制HBV DNA复制,但这类药物并不能清除cccDNA,停药后往往出现病情反弹。患者需长期用药,部分患者容易出现耐药现象。干扰素类药物能部分激活病人的免疫系统,通过人体自身免疫作用抑制乙肝病毒,但这类药物副作用较大,患者耐受性不足,更为严重的是不同人群对干扰素治疗的应答率存在显著差异,但总体上看应答率较低(通常低于30%)(Nat.Rev.Gastro.Hepat.8(2011),275-284)。 HBV感染的病人,在宿主的肝细胞核内形成稳定的共价闭合环状DNA,即cccDNA,作为HBV不断复制的模板。所有次基因组的RNA(sgRNA)和前基因组的RNA(pgRNA)均由cccDNA转录形成。出细胞核后,sgRNA翻译成X蛋白和其他三个包膜蛋白,pgRNA翻译成核心蛋白和病毒聚合酶。pgRNA与核心蛋白在聚合酶的作用下发生自组装,形成包裹了核衣壳的RNA。在核衣壳内,pgRNA逆转录成负链的DNA,并由此进一步合成出DNA正链,形成rcDNA。核衣壳包裹的rcDNA一方面重新脱壳进入细胞核,进一步使cccDNA扩增;另一方面重新与包膜蛋白结合,通过内质网释放出细胞,形成新的HBV。在HBV的复制循环中,核衣壳的的合成是HBV基因组复制过程中的关键一步,病毒DNA的合成只能特异性的发生在核衣壳的内部。核衣壳的组装是限制HBV多样性的一个进化制约过程,即使对细微的分子干扰也非常敏感。对于开发新的针对不同乙肝病毒基因型和耐药菌株的疗法,作用于核衣壳的合成和降解过程的靶标极具前景。一些与核衣壳相关的抗HBV化合物已被报道。NVR 3-778(WO 2015109130A1