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合肥医工医药公布PARP和PI3K双靶点抑制剂专利

本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类含有5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶和酞嗪-1(2H)-酮结构的PARP和PI3K双靶点抑制剂,它们的制备方法,以及含有这些化合物的药物组合物及其在抗肿瘤方面的用途。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶,目前该家族已被发现的亚型共18个,其中PARP-1所占比例最大,涉及到对中风、神经退行性疾病、心肌缺血、癌症、炎症和糖尿病等疾病的治疗,在DNA损伤修复中起主导作用。PARP-1抑制剂是一类通过调节DNA损伤修复而发挥细胞毒性的抗肿瘤药物,是21世纪初肿瘤治疗研究领域中最激动人心的成果之一。目前已经有三个PARP抑制剂应用于临床,它们分别是2014年上市的奥拉帕尼(Olaparib)、2016年上市的卢卡帕尼(Rucaparib)和2017年上市的尼拉帕尼(Niraparib),主要用于乳腺癌、卵巢癌和腹膜癌等肿瘤的治疗。但随着研究的深入以及临床试验结果的陆续发布,PARP-1抑制剂的局限性也进一步呈现。一方面,目前的PARP-1抑制剂单独使用时,只针对存在BRCA1/2缺失的三阴性乳腺癌或卵巢癌有疗效,这就导致了PARP-1抑制剂的适应症较窄;另一方面,PARP-1抑制剂长期使用同样面临耐药性的问题,这些问题都将对PARP-1抑制剂的临床应用产生不利影响。

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)是PI3K/Akt/mTOR信号转导通路中的上游分子,作为该通路中的关键节点蛋白,PI3K可以磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)的3位羟基生成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3作为第二信使,在细胞的存活、生长、增殖以及代谢等基本反应中扮演重要角色。肿瘤抑制基因PTEN可以使PIP3去磷酸化生成PIP2,是PI3K催化作用的拮抗剂。PI3K的异常激活会导致该通路的紊乱,引起一系列疾病,包括癌症、神经系统病变、自身免疫性疾病以及造血性疾病。PI3K已成为肿瘤治疗研究的重要靶点之一,目前临床应用的PI3K抑制剂主要有两个,分别是2014年上市的PI3Kδ抑制剂艾代拉里斯(Idelalisib)和2017年上市的PI3Kα/PI3Kδ抑制剂Copanlisib,主要用于各种淋巴瘤的治疗;另外,尚有多个PI…