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恒瑞公开《硫酸卡维地洛的新晶型》专利

卡维地洛(Carvedilol)化学名为(±)-1-(9H-咔唑基-4-氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇,由德国幅灵曼Boehringer Mannhei公司研制开发,FDA于1995年9月14日首次批准在美国上市。其商品名为DilatrendTM(达利全),用于治疗高血压、充血性心力衰竭和心绞痛。

国内卡维地洛批准情况:

进口药品:

国产药品:


由于卡维地洛溶解度较小,为了提高其水溶性,人们合成了许多卡维地洛盐,其中磷酸盐已经上市。关于卡维地洛盐的结晶化物、溶剂化物及无定型化物的合成方法,已经有许多专利进行了报导:专利US7056942公开了盐酸卡维地洛晶体的制备方法;US2005/0277689报道了磷酸二氢卡维地洛半水化合物、磷酸二氢卡维地洛二水化合物、磷酸二氢卡维地洛甲醇溶剂化合物、磷酸卡维地洛、氢溴酸卡维地洛及其溶剂化物、扁桃酸卡维地洛、乳酸卡维地洛及苯甲酸卡维地洛的合成方法;US2005/261355公开了氢溴酸卡维地洛一水合物及其无水物的合成方法;WO2009/035535公开了磷酸卡维地洛半水合物的合成方法;WO2009/008009公开了磷酸二氢卡维地洛B晶型的合成方法;US2011/0015247公开了磷酸二氢卡维地洛S晶型的合成方法;2011/0124879公开了磷酸二氢卡维地洛无定型化合物的制备方法;WO2012/013118公开了比卡维地洛、盐酸卡维地洛、磷酸二氢卡维地洛及硫酸氢卡维地洛更稳定的硫酸卡维地洛A晶型的制备方法,并同时公开了B晶型、C晶型、D晶型及无定型硫酸卡维地洛的制备方法。

鉴于药物晶型本身对药物的溶解度、稳定性及制剂特性等都有可能产生特别的影响,因此对硫酸卡维地洛盐的晶型研究具有十分重要的意义。

本发明要解决的技术问题是提供稳定的E型及F型结晶的硫酸卡维地洛晶型及其制备方法。鉴于药物晶型有可能对药物的溶解度、稳定性及制剂特性产生影响,发明人对硫酸卡维地洛的结晶晶型和制备方法进行了广泛而深入的研究。

在晶型研究过程中,我们发现E晶型及F晶型十分稳定,在高湿条件下,也无晶型转变的现象发生,研究发现,在同种溶剂条件下,搅拌方式对E晶型及F晶型选择性不产生影响,机械搅拌、磁力搅拌或静置析晶条件下,均得到了稳定的E晶型及F晶型。按照本发明的方法制备的硫酸卡维地洛E型和F型结晶不易于吸水,即使特殊条件下吸水后晶型仍然…