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正大天晴再公示Inarigivir修饰过的乙肝治疗药物专利

本申请(WO2020103929)要求于2018年11月23日向中国国家知识产权局提交的第201811408257.5号中国专利申请的优先权和权益,涉及低聚核苷酸及前体药物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面的用途。
慢性乙型病毒性肝炎目前不可治愈只能控制,临床中已经认可的两种抗HBV药物包括α干扰素和核苷类似物,但是通常存在抗药性的快速出现和与治疗有关的剂量限制的毒性问题。另外很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性差的困扰,妨碍了其更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。
已有的低聚核苷酸药物如SB9000及其前体药SB9200,在未经治疗无肝硬化的慢性乙肝患者中兼具安全性和抗病毒效用,但是仍需要开发具有更优的抗HBV活性、安全性、前药释放活性速度及生物利用率,较高的稳定性及一定的肝靶向性的化合物。
体外抗乙肝病毒活性筛选:
实施例化合物EC 50(nM)CC 50(μM)实施例1441>100

体外抗HBV活性实验和细胞毒性实验:第一天,种HepG2.2.15细胞(4×10 4细胞/孔)到96孔板,在37℃,5%CO 2培养过夜。第二天,加入含不同浓度化合物的新鲜培养液到培养孔中。第三至十天,每天吸除培养孔中旧的培养液,加入含不同浓度化合物的新鲜培养液。第十一天,收集培养孔中的上清,用于提取上清中的HBV DNA。qPCR实验检测HepG2.2.15上清中的HBV DNA含量。收集细胞上清后,加入CellTiter-Blue试剂,孵育后酶标仪检测每孔荧光值。
抑制百分比: 抑制率%=(1-样品中的HBV DNA含量/DMSO对照组中的HBV DNA含量)×100%。
细胞活力百分比: 细胞活力%=(样品孔的荧光值-培养基对照的荧光值)/(DMSO对照组的荧光值-培养基对照的荧光值)×100%。
另外:
2019年11月份,正大天晴公示《氘代的低聚核苷酸及前体药物WO2019219070》,本申请涉及氘代的低聚核苷酸及前体药物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在预防或者治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面的用途。
氘代前原药为Spring Bank旗下免疫调节剂Inarigivir,目前处于临床II期,2019年新开三个临床,包…

正大天晴公布新型抗乙肝用核衣壳抑制剂专利及部分实施例结构

本申请主张如下2个优先权:首个中国申请日2017年11月16日;第二个中国申请日2018年04月16日。

据WHO统计,目前全世界约有2.4亿人感染HBV(乙型肝炎病毒),每年直接或间接地导致约68万人死亡。中国是乙肝大国,感染人口七千多万。长期感染HBV可导致肝衰竭、肝硬化和肝癌等恶性疾病。(World Health Organization,Hepatitis B:World Health Organization Fact Sheet(2016).)

目前被许可用于治疗慢性乙肝的常规药物只有核苷(酸)类化合物和干扰素两类。核苷(酸)类药物,如拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦(酯)等,可以抑制HBV DNA复制,但这类药物并不能清除cccDNA,停药后往往出现病情反弹。患者需长期用药,部分患者容易出现耐药现象。干扰素类药物能部分激活病人的免疫系统,通过人体自身免疫作用抑制乙肝病毒,但这类药物副作用较大,患者耐受性不足,更为严重的是不同人群对干扰素治疗的应答率存在显著差异,但总体上看应答率较低(通常低于30%)(Nat.Rev.Gastro.Hepat.8(2011),275-284)。

HBV感染的病人,在宿主的肝细胞核内形成稳定的共价闭合环状DNA,即cccDNA,作为HBV不断复制的模板。所有次基因组的RNA(sgRNA)和前基因组的RNA(pgRNA)均由cccDNA转录形成。出细胞核后,sgRNA翻译成X蛋白和其他三个包膜蛋白,pgRNA翻译成核心蛋白和病毒聚合酶。pgRNA与核心蛋白在聚合酶的作用下发生自组装,形成包裹了核衣壳的RNA。在核衣壳内,pgRNA逆转录成负链的DNA,并由此进一步合成出DNA正链,形成rcDNA。核衣壳包裹的rcDNA一方面重新脱壳进入细胞核,进一步使cccDNA扩增;另一方面重新与包膜蛋白结合,通过内质网释放出细胞,形成新的HBV。在HBV的复制循环中,核衣壳的的合成是HBV基因组复制过程中的关键一步,病毒DNA的合成只能特异性的发生在核衣壳的内部。核衣壳的组装是限制HBV多样性的一个进化制约过程,即使对细微的分子干扰也非常敏感。对于开发新的针对不同乙肝病毒基因型和耐药菌株的疗法,作用于核衣壳的合成和降解过程的靶标极具前景。一些与核衣壳相关的抗HBV化合物已被报道。NVR 3-778(WO 2015109130A1)、JNJ…