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目录 一、背景...........................................................................  二、晚期肝细胞癌常用终点指标..................................  三、探索性试验设计及终点考虑.................................. 四、关键注册试验设计及终点考虑............................ 五、结语.........................................................................  一、背景  肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第六大常见癌症，为癌症相关死亡原因的第四位。中国HCC病例占全球病例的 55%，为我国致死率第三位的高发肿瘤，由于 HCC 发病隐匿[1]，高达 80%的患者在首次诊断时已属不可切除或发生转移的晚期阶段，总体上晚期HCC患者疾病进展迅速、预后较差，5 年生存率仅12.1%[2]，我国晚期HCC的中位生存时间不到 1 年[3,4,5,6]，改善生存状态一直是晚期HCC 重要的治疗目标，因此，在治疗晚期HCC新药研发中，总生存期（overall survival, OS）一直是最常用的主要研究终点，为临床获益的金标准。  伴随新药研发进展，部分新药在早期研发阶段显示出了突破性的疗效，晚期 HCC 患者的OS 不断延长，对晚期HCC的临床试验设计和终点选择带来了挑战。研究者和申办方都希望通过合理的替代指标和创新的试验设计来支持新药注册，包括替代终点、中间临床终点和采用其他创新终点的试验设计。  现有的指导原则内容尚不能涵盖和专门针对晚期HCC的临床试验终点的选择与考虑，本文旨在阐述当前晚期肝细胞癌临床试验终点的一般性设计与审评考虑，期望为抗肿瘤药物研发人员在晚期 HCC 临床试验设计和终点选择方面提供参考，提高研发效率，使患者早日获益。 本指导原则适用于支持晚期HCC 适应症注册的临床试验设计及其终点选择。本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（international conferencefor harmo

  近日， 淄博百极常生制药 提交了首个新药 BTK抑制剂 SS-001 胶囊临床申请，该项目来自黄河科技学院 - 纳米功能材料研究所新药研发中心和河南省小分子新药研发国际联合实验室首席专家廖希斌博士作为主要负责人参加的2017年国家重大新药创制科技重大专项“新靶点小分子药物新品种研发及其关键创新技术体系”（课题编号：2018ZX09711002）子课题“ 靶向BTK的Best-in-class创新药物SS-001临床前研究 ”(任务编号：2018ZX09711002-011-011），纳米功能材料研究所新药研发中心承担的子课题任务获得上级资助经费152.99万元。  而根据专利检索又可见，百极常生与 中国科学院上海药物研究所 共同申请了专利（ 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂 ， CN109310671 ），该专利申请于2016年1月，“本发明涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，包括制备这些抑制剂的方法，以及含有这样的抑制剂的药物组合物。” 该专利的发明人包含廖希斌和周宇波，根据企查查公开信息显示，淄博百极常生制药成立于2017年4月21日，核准日期为2019年12月25日，股东为 周宇波 以及 河南新美裕翔医药科技有限公司（法人廖希斌） ，新美裕翔医药还持有苏州百极布共医药科技有限公司（法人苏明波）以及中山募然生物医药科技有限公司（法人廖希斌）。 除以上公司外，廖希斌还是河南晟翔医药的总经理，也是美国Sunnylife Pharma的CEO，从公开信息可见其中国科学院上海有机所博士学位以及国家自然科学基金评委等身份；而 周宇波2006年8月进入中科院上海药物所工作至今 ，从事靶向蛋白酶体、激酶、表观遗传调控关键酶等抗血液肿瘤候选药物发现工作，作为主要研究人员，获得1项临床批件。 “ 布鲁顿酪氨酸激酶(BtK)在B细胞内的信号转导过程中起重要作用，也是B细胞生存、分化、增生和活化的一个影响因素。目前，有B细胞或肥大细胞参与的疾病的治疗方法是需要的。BtK也参与了肥大细胞活化和血小板的生理功能。因此，针对B细胞或肥大细胞参与的疾病如：过敏类疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、血栓栓塞性疾病和癌症的治疗中，BtK抑制剂是有效的。 ” 专利显示 BTK抑制剂通式 为： 细胞水平的BTK占位实验         对于人类B细胞的PCI-33380标记，在标记前将106个Jeko-1细

2020.11.24 ， 上海 海雁医药 科技 （ 扬子江 集团全资子公司）提交 BTK 抑制 剂 YZJ-3058 片的首个临床申请（ CXHL2000593/4 ），目标适应症可能为类风湿性关节炎 。 根据公开信息可知，上海海雁医药科技有限公司目前在研创新药还包括 泛 PI3K 抑制剂 YZJ-0673 、地佐辛前药 YZJ-2248 等产品。 扬子江药业集团董事长、党委书记、总经理 徐镜人 上海海雁医药科技有限公司创建于 2011 年，是扬子江药业集团全资子公司、创新药物研发基地 , 专注于 1 类化学创新药的研发 , 涉及肿瘤、神经、免疫和心血管等领域。  

 本预告为本月现场检查计划，具体检查日期另行通知被检查企业 序号 受理号 企业名称 药品名称 1 CYSB2000047  礼来苏州制药有限公司  赖脯胰岛素注射液 

近日， 中美华东制药 公示 GLP-1 受体激动剂 TTP273 最新临床方案 —— 《一 项评估 2 型糖尿病（ T2DM ）成人患者口服 TTP273 片疗效、安全性和药代动力学的多中心、随机、单盲、平行组、安慰剂对照 Ⅱ 期研究 》，也是在年初首次公示进入 I 期临床后，迅速进入 II 期临床阶段。 该临床主要目的为评价成人 II 型糖尿病（ T2DM ）患者接受 TTP273 片多次口服给药治疗 12 周后对糖化血红蛋白（ HbA1c ）的影响；次要目的则包括： 1. 评价成人 T2DM 患者接受 TTP273 片多次口服给药治疗 12 周的安全性和耐受性； 2. 评价成人 T2DM 患者接受 TTP273 片多次口服给药治疗 12 周后对药效学（ PD ）标志物的影响； 3. 研究成人 2 型糖尿病患者口服 TTP273 片剂的药代动力学特征。 患者入组要求包括： Ø   经饮食和运动治疗的 II 型糖尿病患者（ 初治患者 ）或在筛查前 至少 60 天使用稳定剂量二甲双胍（至少 1000 mg/day ） 的患者，初治患者为无降糖药使用史患者（在筛选前 6 个月，降糖药治疗应少于 2 周）； Ø   糖化血红蛋白值为 7.5% 至 10.5% （包含端值），基线 / 随机化前 10 天从中心实验室筛查获得的糖化血红蛋白值。 该临床试验中心为南方医科大学南方医院，主要研究者为薛耀明主任医师，预计招募 96 位受试者。  附： TTP273 为华东医药自 vTv Therapeutics 引进，全资子公司中美华东与美国 vTv 公司签署许可协议 , 获得其研发的用于治疗 2 型糖尿病的全国首创药物 TTP273 于中国、韩国、澳大利亚等 16 个国家和地区的知识产权和商业化权利的独家许可。 公司分阶段支付许可费用 3300 万美金 , 并在未来支付销售里程碑款项累计不超过 5000 万美元以及在销售分成期按 1-10% 的比例区间支付销售分成。 此前 vTv Therapeutics 已于 2016 年在美国 开展 TTP273 用于 II 型糖尿病的 II 期临床 ，其中，入组标准为 “On a stable regimen of metformin monotherapy equivalent to at least 10

 近日， 药石科技 公开 EZH2抑制剂 专利——《 EZH2抑制剂及其用途 》，该专利最早申请于2019年5月7日，本申请提供一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体；以及其用于制备用于治疗EZH2介导的疾病的药物的用途。 专利记载通式结构如下： 根据公司之前公告内容，全资收购的安纳康药物发现筛选平台业务内容中有表明： 表观遗传筛选： 安纳康可根据客户的靶点要求开发分析测试方法，提供高质量的实验数据。 可开展靶点： EZH2 、PRMT5、BRD4 & other BRDs 蛋白-蛋白相互作用： 安纳康提供基于 BLI/Octet 的蛋白-蛋白相互作用服务，能够实现蛋白之间的定量和定性分析，与 传统方法相比，具有更高的灵敏度、检测通量和极低的样品要求等特点。 可开展靶点：Bcl-2 Family、Bcl-2、IAPs、PD1/PD-L1、TEAD/YAP、DCN Family、Menin/MLL1、 Hif2α/ARNT、EED/ EZH2 目前国内外在研的EZH2抑制剂结构如下： SHR2554 目前恒瑞医药开发的SHR2554已进入临床研究阶段，截至2020.11临床试验开展情况： 附专利摘要内容： “ 表观遗传改变在细胞演化过程(包括细胞增生、细胞分化与细胞存活)中扮演着重要角色。通过变更CpG岛甲基化模式、组蛋白修饰与DNA结合蛋白的异常调控，可诱导发生肿瘤抑制基因的表观遗传沉默与致癌基因的活化。果蝇Pc基因是一组表观遗传效应器。EZH2(zeste同系物2的增强子)是果蝇Pc基因阻抑物复合物2(PRC2)的催化组分，果蝇Pc基因阻抑物复合物2是一种通过使组蛋白H3上的27位赖氨酸(H3K27)甲基化来抑制基因转录的保守多亚基复合物。EZH2在调节基因表达模式(其调节决定细胞命运，例如分化与自我更新)中扮演着关键角色。某些癌细胞中过度表达EZH2，和细胞增生、细胞侵袭、化学抗性与转移有关联。 EZH2表达的上调已在很多实体瘤(包括前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌)中观察到，并和癌症侵袭、转移等相关。在弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)与滤泡性淋巴瘤(FL)中已鉴定出EZH2的再发性体细胞突变。 目前在开发的EZH2抑制剂均仍处于临床阶段，如EPZ6438(Tazemetost

近日， 正大天晴 在中美临床试验登记平台公示 TIM3单抗TQB2618 的I期临床研究方案，如下： TQB2618注射液在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学I期临床试验 （CTR20202150 ） A Study to Evaluate the Tolerance and Pharmacokinetics of TQB2618 Injection in Subjects With Advanced Solid Tumors （NCT04623892 ） 该临床主要评价TQB2618注射液在 晚期恶性实体瘤 患者中的安全性和耐受性； 评价TQB2618注射液在晚期恶性实体瘤患者中的药代动力学特征、受体占位情况、免疫原性特征； 评价TQB2618注射液在晚期恶性实体瘤患者中的初步疗效； 探索TQB2618注射液治疗相关的生物标志物。 首要研究终点为MTD；起始剂量1mg/人，剂量递增至1800mg/人，单次给药；3周期为一个给药周期，直至确定MTD或研究者认为无需继续剂量爬坡为止。 临床试验中心为浙江省肿瘤医院，计划招募50位受试者。 该临床公示于2020.10.29，预计将于2020.12.1正式开启。 Anti-Tim-3 clinical trials Reagent name (manufacturer) Isotype ClinicalTrials.gov identifier Phase Coblockade Cancer type Further reading MGB453 (Novartis Pharmaceuticals) IgG4 (S228P) NCT02608268 I/IIb Anti-PD-1 Advanced malignancies 99 100 MGB453 (Novartis Pharmaceuticals) IgG4 (S228P) NCT03066648 I Monotherapy or anti-PD-1 or Hypomethylating Agent (HMA)(decitabine or azacitidine) AML, MDS 14 99 100 MGB453 (Novartis Pharmaceuticals) IgG4 (S228P) NCT03946670 II Randomized; HMA (

 近日， 科伦博泰 公开 STING激动剂 专利——《苯并噻吩类化合物及其制备方法和用途 发明领域》，该专利申请于 2019年4月30日 ，这类化合物对STING信号通路具有很强的激动作用，因此 具有更好的肿瘤治疗效果 。本发明的化合物还具有多种优异性质，例如良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)和良好的安全性。 “ STING(Stimulator of interferon gene,干扰素基因刺激蛋白)也被称为TMEM173、MPYS、MITA或者ERIS，是免疫反应中重要的信号分子。当STING受到配体(例如源于细菌的环二核苷酸(cyclic dinucleotide,CDN))刺激活化时，会上调IRF3和NF-κB信号通路。具体而言就是活化的STING招募细胞质中的TANK结合激酶(TBK1)，介导TBK1对IRF3的磷酸化，从而导致干扰素和其它细胞因子的生成。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白，具有调节免疫功能、增强疫苗作用、抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡等功能(Nature,2008,455,674-678；Science Signaling,2012,5,ra20)。此外，STING蛋白还参与肿瘤免疫、自身免疫性炎症、自噬等多种病理和生理过程。STING介导的I型干扰素信号通路是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞浸润的关键步骤，而在肝细胞癌、胃癌及结直肠癌等多种肿瘤组织中，STING低表达促进肿瘤免疫耐受和/或免疫逃逸的发生。大量研究表明，STING激动剂具有显著抗肿瘤活性。例如，STING激动剂(ADU-S100)在小鼠模型中能够抑制二次接种移植瘤的生长，长时间逆转肿瘤免疫耐受现象，抑制肿瘤复发。 目前，已公开的STING激动剂主要是具有环二核苷酸类似物结构的化合物。如MIW815(ADU-S100)已进入临床1期， 另外，陆续有研究机构公开了非环二核苷酸结构的STING激动剂。WO2018067423公开了一类苯并噻吩类化合物，作为STING激动剂，其用于细胞增殖相关的疾病(如癌症)的治疗。WO2018234805、WO2018234807和WO2018234808也公开了一类杂环化合物，其可以调节或激活人STING蛋白，用于多种疾病(包括癌症)的治疗。 因此，STING激动剂作为药物在医药行业具有良好的应用前

 近日， 恒瑞医药 公开 MCL-1抑制剂 专利——《吲哚类大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》，该专利最早申请于 2019年4月30日 ，涉及一种通式(I)所示的吲哚类大环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MCL-1抑制剂的用途，和其治疗肿瘤、自身免疫性疾病或免疫系统疾病的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。 目前国内药企有亚盛医药AS00491和APG3526处于临床前研究阶段。 “ 肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特点就是细胞凋亡受到抑制，从而赋予了他们更大的生存优势。细胞凋亡也称为程序性死亡，可分为外源性凋亡和内源性凋亡。其中内源性凋亡是癌症发生发展的重要屏障。BCL-2家族蛋白是内源性凋亡的重要调节因子。 BCL-2家族蛋白主要存在于线粒体膜上，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白两大类。抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、BCL-w和MCL-1。促凋亡蛋白包括Bax、Bak以及BH3-only蛋白。Bax和Bak被激活的时候，会形成多聚体空洞，使细胞线粒体膜的通透性增加，促进细胞色素C等释放到细胞质中，导致细胞死亡。BH3-only蛋白只包含BH3结构域。在细胞存活的状态下，BH3-only蛋白(如Bim)与抗凋亡蛋白结合。当细胞受到外界压力时，结合的平衡被打破，BH3-only蛋白被释放出来与线粒体上Bax结合，促进Bax/Bak形成多聚体，促进细胞色素C和SMAC释放到细胞质中，激活下游凋亡通路。 现有的临床数据表明MCL-1在多种肿瘤内出现过表达，例如在55％的乳腺癌以及84％的肺癌样品中检测到MCL-1过表达。在多发性骨髓瘤样品中中，随着癌症恶化程度的增加，MCL-1表达明显提高，但是BCL-2的表达没有变化。此外MCL-1表达量与病人的存活率负相关。在乳腺癌和多发性骨髓瘤病人中都观察到了MCL-1高表达伴随着更低存活率。由此可见MCL-1是一个重要的肿瘤治疗的靶标。 诺华(Novartis,  MIK665 )、安进(Amgen, AMG 397 )以及阿斯利康(AstraZeneca,  AZD5991 )都开发了针对MCL-1的小分子抑制剂 （结构见文末） ，但现在还处于临床阶段，因此需要进一步开发MCL-1抑制剂药物。 本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异